Nature：重磅！揭示控制體重的GDF15信號通路，有望治療肥胖和惡病質

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在一項新的研究中，來自美國NGM生物製藥公司（NGM Biopharmaceuticals）、XTAL生物結構公司（XTAL Biostructures）和默克研究實驗室（Merck Research Labs）的研究人員深刻地揭示出一種鮮為人知的人體激素在調節體重中發揮的作用。這種被稱作生長與分化因子15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）的激素通常僅當身體經歷急性或長期的應激（包括接觸損傷組織的有毒物質，如化療藥物，或者在肥胖或癌症等慢性疾病期間）時才有活性。因此GDF15通路有望讓人們開發出潛在治療過度肥胖和體重不足相關疾病的藥物。相關研究結果於2017年9月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15」。

圖片來自NGM生物製藥公司。

這項研究揭示了與這種激素和它的受體相關的重要分子生物學特徵和機制，包括這種激素與它的受體形成的複合物的晶體結構。基於這些臨床前發現，這些研究人員正在推進多種候選藥物，包括NGM386。NGM386是一種經過優化的GDF15變體，可激活它的同源受體，即GDNF受體α樣蛋白（GDNF Receptor Alpha-like, GFRAL），有潛力治療肥胖。肥胖是一種日益流行的流行病，據估計在美國影響著7800萬成年人。

NGM生物製藥公司也正在開發NGM120，它是GFRAL蛋白的一種單克隆抗體拮抗劑，有潛力治療惡病質（cachexia）。惡病質是一種極端的減輕體重方式，超過半數的癌症患者接受化療之後會加劇體重減輕，而這通常是導致死亡的直接原因。

NGM生物製藥公司創始人兼首席科學官Jin-Long Chen博士說，「儘管我們已確定GDF15參與體重相關的疾病，但是關於它的信號通路的信息缺乏阻礙了利用這種生物學特徵開發新的藥物。這篇論文描述了這項關鍵的突破，從而使得為這些難以治療的疾病開發多種候選藥物成為可能，這可能最終改變與肥胖和惡病質作鬥爭的患者的生活。」

這項研究證實結合到GFRAL蛋白上的GDF15是保護小鼠在代謝應激條件下免受體重增加所必需的，也是觸發接受化療的小鼠體重過度減輕所必需的。它也證實了GFRAL蛋白與位於僅存在於腦幹中的神經元表面上的受體酪氨酸激酶RET形成一種複合物，而且這些神經元成為調節身體體重的「緊急迴路（emergency circuit）」的一部分。這種處於大腦深處的緊急迴路位於通常與體重控制相關的那些區域之外。在此之前，能夠激活這種迴路的循環分子的身份仍然是未知的。通過結合到GFRAL蛋白上和活化RET，GDF15扳動這種迴路上的開關，從而導致厭食和體重減少。

這項研究指出了一種假設：肥胖和惡病質相同生物過程的正反面。能夠開啟或關閉GFRAL 蛋白開關的NGM386和NGM120等候選藥物可能有潛力為一系列與體重相關的疾病提供治療上的益處。

NGM生物製藥公司首席執行官William J. Rieflin說，「GFRAL蛋白是GDF15的受體是我們的一名潛心研究的科學家致力於藥物發現時在一個假期的周末到實驗室去檢查一項實驗的過程中發現的。在接下來的幾年裡，通過與默克公司合作，我們已推進多種針對GDF15-受體複合物的候選藥物用於人體測試。我們希望我們的研究人員和臨床醫生的奉獻最終會轉化為治療與體重相關疾病作鬥爭的患者的藥物。」

參考資料：Jer-Yuan Hsu,Suzanne Crawley,Michael Chen et al.Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature, Published online 27 September 2017, doi:10.1038/nature24042

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