肺部小結節系列貼（3）——關公戰秦瓊：手術及SBRT在早期肺癌的治療比較

最新 10-09

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肺部小結節系列貼（3）——

關公戰秦瓊：

手術及SBRT在早期肺癌的治療比較

隨著醫療水平的進步及人們生活水平的提高，早期肺癌的檢出率越來越高。作為標準的肺癌根治術，肺葉切除配合縱隔淋巴結清掃手術創傷大、風險高，近期陸續有研究指出，立體定向放療技術（SBRT）可以在確保較小的創傷的情況下，實現與手術相近的控制率，甚至更好的總體生存率。那麼在本期中，鄭醫生將和大家嘮嘮手術與SBRT的比較這個有意思的話題。

既然手段的不同導致完全公正的比較難以實現，我們就勉強稱該種比較為「關公戰秦瓊」吧。

一、背景介紹。

立體定向放射治療技術（stereotactic body radiotherapy, SBRT）是一種基於4D-CT技術而開展的一種精準放療技術，相比傳統放療技術而言，其可以兼顧治療靶區的高劑量同時又能有效避免正常組織的不必要損傷，因此越來越多地應用於臨床工作中。

在非小細胞肺癌治療(NSCLC)中，已有學者指出，採用SBRT技術給予生物有效劑量>100Gy時，可獲得高達90%的局部控制率。而精準治療計劃又能有效減少傳統放療後常見的大面積的放射性肺炎。肺葉切除配合縱隔淋巴結清掃依然是主流的治療方案，具有可靠的療效，但卻往往帶來了較大的手術創傷、較為受限的術後肺功能以及生活質量。基於SBRT較好的局部控制率，關於SBRT能否替代手術治療成為一個很有意思的命題。

在2010年的發表了一項回顧性研究，納入121名因身體原因無法接受標準肺癌根治術的臨床I期NSCLC患者，其中63名接受了楔形切除（未予縱隔淋巴結清掃），而58名接受了SBRT。研究指出，相比楔形切除而言，接受SBRT的患者局部複發率更低（4% vs 20%，P=0.07）。

相比楔形切除，SBRT實現了相近的腫瘤特異生存時間（cancer-specific survival）。

基於此，作者提出，因為SBRT可以實現較好的局部控制率及較可靠的遠期生存，對於不可接受手術治療的早期非小細胞肺癌患者而言，開展SBRT是一個不錯的選擇。而這個觀點也逐漸被主流醫療界接受。

二、SBRT能否成為可手術的I期非小細胞肺癌患者的首選治療？

作為一個新興有效的局部治療手段，關於SBRT替代手術作為早期非小細胞肺癌首選治療的呼聲越來越強烈，其中不得不提到的就是頗有爭議的2015年發表在上的那項研究。

這是一項pool analysis，囊括了兩項前瞻性III期臨床研究數據（STARS & ROSEL），旨在比較SBRT和標準肺癌根治術在可手術的臨床I期非小細胞肺癌的療效。之所以要採用這種方式進行報道，是因為兩項研究都遇到了入組速度太慢的問題最終不得不提前終止。

最終，該研究納入58名臨床I期非小細胞肺癌患者，其中接受SBRT的31名，而接受肺癌根治術的27名。

研究發現，兩組患者的基礎變數並無顯著區別，卻體現出了不一樣的生存結局：

相比手術而言，接受SBRT的患者表現出更高的3年總生存（79% vs 88%，p=0.037），但兩組患者的無疾病生存時間則無明顯區別。（如下圖）

進一步的亞組分析顯示，兩組患者在局部複發、區域複發及遠處複發方面均無明顯的療效差異（如下圖）。

基於以上結果，作者提出，既然SBRT能達到這麼好的效果，那麼應該可以將SBRT視為I期非小細胞肺癌的首選治療，當然進一步的前瞻性研究的證實依然是必要的。

基於此「出類拔萃」的研究結果，學術界提出了一系列的質疑，並在後續開展了一系列的研究進行驗證。

a 2015年

該研究納入2003-2009年接受標準肺癌根治術/SBRT為首選治療的臨床I期NSCLC，總共517例，其中手術患者413例，而SBRT患者104例。通過比較發現，兩組患者在Charlson指數及基礎肺功能等多個基礎變數方面存在顯著差異，為了更合理的分析結果，作者進行了傾向性評分匹配（prosensity score match, PSM），獲得了匹配過的41對患者。分別在兩個群體中進行生存分析。

研究發現：

在總體患者中，手術帶來了顯著更好的總生存、腫瘤特異性生存、無複發生存、局部控制以及遠處控制率；即便在配對的小樣本群體中，也獲得與之一致的結果。（如下圖）

而進一步的多因素分析結果也證實了手術在延長生存減少複發方面的效果。

b 2015年的

研究納入2003-2012年間接受標準肺癌根治術或SBRT治療的臨床I期非小細胞肺癌患者，通過PSM匹配，獲得了包括體力狀態、肺功能等多個臨床變數高度一致的研究群體總共146例，其中手術73例，SBRT 73例。

研究發現，兩組患者在病情進展、遠處控制及局部控制方面未體現出明顯的療效；

在總生存方面，雖然未達顯著性差異（p=0.089），但手術患者在術後3年以後表現出了較好的生存趨勢。（如下圖）

c 2017年

研究納入2009-2014年間接受標準肺癌根治術或SBRT的臨床I期非小細胞肺癌患者總共183例，其中手術127例，SBRT 56例。作者也進行了PSM匹配並獲得了74例基礎變數高度一致的患者群體進行比較分析。

研究顯示，手術患者表現出了更好的總生存、腫瘤特異性生存及更長的無複發生存時間。（如下圖）

多因素分析顯示，不論在總體人群還是配對人群中，接受SBRT都是總生存及無疾病生存的獨立不良預後因素。

三、鄭醫生小記。

SBRT作為一項新興而有效的局部治療手段，其在肺癌治療中的意義已被多方面闡明，最大的證據就是其已被廣泛接受作為不可手術的早期非小細胞肺癌的首選局部治療手段。而目前關於其爭議，主要集中在其是否足以替代標準手術治療作為早期可手術切除的非小細胞肺癌的首選治療。針對此，鄭醫生將從以下幾個方面進行分別論述：

1. -pool analysis of 2 unfinished RCT

2015年的該項研究無疑是誘導爭議的導火索，因此鄭醫生從該項研究開始談。首先，鄭醫生認為，不能將其視為I級臨床證據。最大的原因是，不論是STARS還是ROSEL，均未能實現當初擬定的入組計劃；此外，兩項研究入組標準、隨訪方法等多方面存在不一致的情況，更加增添了匯總分析的結果偏倚。

其次，該研究樣本量較小。即便其囊括了兩個研究的數據，其總體樣本量仍僅僅58例，小於隨後的任一項研究。

再者，兩項研究的分析結果具有不一致性。儘管研究總體中可見SBRT相對於手術的延長總生存的優勢，但是在不同研究中，該優勢僅僅存在於STARS數據（n=36）（p=0.0067），而在ROSEL研究中（n=22），則並未達到顯著性差異（p=0.78）。

最後，研究發現SBRT在不顯著延長無疾病生存時間的基礎上卻顯著延長了總生存。針對此略有自相矛盾的結果，作者的解釋是「兩種治療方案對於腫瘤均具有可比的且可靠的控制率，總生存的差異源自受損的肺功能對生存的影響」。且不說兩條生存曲線從一開始就分開，單就肺功能差異導致生存差異的說法，鄭醫生就心生疑惑，正如肺段切除術（3）——核心價值的探討所言，人體具有較好的代償功能，殘肺可在術後的漫長生活中進行復張代償，單肺葉切除並不足以對患者的生存質量造成顯著影響，更不用說生存了。

因此，鄭醫生也認為，該研究結果並不足以證實SBRT優於手術這一猜想，其存在較多問題、較大偏倚，需要進一步的研究證實。

2. 三項回顧性研究支持肺癌根治術的優勢

在隨後三項回顧性研究中，均無一例外地採用了PSM這種方式來最大限度手術與SBRT患者的選擇偏倚，並均發現手術可以獲得更好的總生存，儘管有一項並未達到統計學意義（Lung Cancer, P=0.089）。但其仍然無法避免不同治療方案之間的選擇偏倚。

此外，儘管總體的樣本量尚可（ATS達到500+），但經過PSM配對後，最終的樣本量均不大（ATS, 82; Lung Cancer, 146; JTCS, 76），因此隨著樣本量的繼續擴大，仍有可能出現不一致研究結果的可能性。

因此，儘管該三項研究採用了最佳的研究方案，且結果均高度一致，但仍需要進一步的前瞻性臨床研究來規避選擇偏倚導致的結果誤差。

3. 何為標準的肺癌根治術？

目前，針對可手術的早期肺癌而言，肺癌根治術仍然為標準的治療方案，其包括了肺葉切除和縱隔淋巴結清掃。

之所以採用肺葉切除，是因為既往有研究指出，肺部局部腫塊的切除後在殘肺組織中仍存在檢出癌細胞的可能性（詳見肺部小結節系列貼（2）：手術切緣距離：你真的切夠了么？）。

而之所以採用縱隔淋巴結清掃，是因為目前尚無一個可靠的治療方案可以100%預測轉移。即便對臨床評估I期的肺癌而言，仍存在漏檢的可能性，這個幾率在2015-ATS的研究中為13.8%（57/413），而在2017-JCTS的研究中則高達18.9%，而且即便病理檢測陰性的患者，仍存在隱性轉移的可能性，最大的論據來自最新研究指出對N0的肺癌應清掃16枚淋巴結以上（詳見JCO論著：非小細胞肺癌淋巴結清掃總數？很重要，但有爭議）。

儘管目前關於是否應對純GGO的外周小結節開展淋巴結清掃仍有爭議，因為有數據證明此類患者幾乎不會出現縱隔淋巴結轉移。但是，除此類人群之外，開展縱隔淋巴結清掃幾乎是責無旁貸的，僅僅在範圍上是採用「系統性」還是「選擇性」而已。（詳見選擇性縱隔淋巴結清掃在早期肺癌治療中的臨床應用）

在臨床I期患者中，開展縱隔淋巴結清掃的最大意義是發現那些潛在的漏診患者，從而獲取最準確的分期，開展針對性的輔助治療，從而提高這部分患者的預後。

4. SBRT的治療現狀。

作為放療中的精準治療，SBRT有其優勢。但是，其僅僅對位在病灶，而忽略肺門乃至縱隔淋巴結。

既然腫瘤治療的根治性是獲得長期生存的前提條件，那麼在理論上，SBRT能夠實現與手術相近長期生存的前提應該是，所有接受SBRT的患者均無肺門乃至縱隔淋巴結轉移，但是這個在目前的醫療水平是無法達到的。

在以上研究中，所有接受SBRT的I期NSCLC患者的最可能結局是，僅僅接受完SBRT就開始接受長期隨訪。而如果兩組患者中的基本分布是一致的，那麼就有至少10%的患者本應診斷為進展性NSCLC而未能接受輔助治療，其更容易出現短期複發及生存期較短。

儘管作者指出，「對於這部分（指真實情況為N+卻僅僅接受SBRT）的患者而言，儘管存在早期複發可能性，但可以等到複發以後再補做肺癌根治術，也可以達到與直接手術相近的生存率」。但是，在無臨床證據提供的前提下，該說辭僅僅能作為「自圓其說」的一個「削足適履」的猜想而已。這種退而求其次的決策，也不符合醫學倫理的要求。

從應用範圍來說，在美國，即便是現在，也僅有19%的外周不足5cm的NSCLC以SBRT為首選治療，其中既有硬體及技術門檻的問題，但也說明了SBRT臨床證據不足的問題。

再苛刻一些，儘管有研究指出，SBRT在高劑量條件下可以實現較高的局部控制率，但無法獲取病理的情況下，僅僅表現為CT上的「模糊炎症表現」就可認定為治癒否？而是否存在潛在腫瘤的情況？很遺憾，這些都無從確認……

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