發生在32攝氏度的神奇轉變，能為我們帶來什麼？（四）

藥物不溶於水，怎麼破？

在前面我們談到，對於溶於水的藥物，我們可以將它們封裝到水凝膠內，實現藥物在體內更為精確和可靠的釋放。然而不幸的是，有相當一部分藥物在水中的溶解度很差，這往往影響到它們在體內的吸收。為了讓這些藥物在體內能夠正常發揮作用，通常需要額外添加許多輔料，這既增加了生產成本，很多時候也帶來更多的毒副作用。

那麼如何幫助難溶於水的藥物更好地在人體內部發揮作用？有人想到，兩親性嵌段共聚物的膠束或許是個不錯的選擇。這是怎樣的一個概念呢？

在前面我們提到，N-異丙基丙烯醯胺和丙烯酸鈉分別是聚（N-異丙基丙烯醯胺）和聚丙烯酸鈉的單體，通過聚合反應得到對應的聚合物。如果把這兩種單體放在一起發生聚合反應，那麼得到的聚合物上這裡有聚（N-異丙基丙烯醯胺）的結構，那裡又有聚丙烯酸鈉的結構，兩種單體的分布完全沒有規律。這樣的聚合物我們稱之為無規共聚物。

但如果我們不是將兩種單體放在一起，而是先讓N-異丙基丙烯醯胺發生聚合反應，之後再把丙烯酸鈉加上去，那麼得到的聚合物就像是一端連在一起的兩根繩子，這頭是聚（N-異丙基丙烯醯胺），那頭是聚丙烯酸鈉。這樣的聚合物我們稱之為嵌段共聚物。

無規共聚物和嵌段共聚物的區別

在剛才這個例子里，聚（N-異丙基丙烯醯胺）和聚丙烯酸鈉都是能溶於水，由此產生的嵌段共聚物自然也可以溶於水。但如果把其中一段換成不溶於水的聚合物，例如將聚（N-異丙基丙烯醯胺）換成聚甲基丙烯酸甲酯，也就是俗稱的有機玻璃。這樣的嵌段共聚物一頭親水，而另一頭則疏水，因此被稱為兩親性二嵌段共聚物。

如果把兩親性二嵌段共聚物丟進水裡，會發生什麼？這個時候，聚（N-異丙基丙烯醯胺）想要溶於水，而聚甲基丙烯酸甲酯不想溶於水。大家有著完全相反的選擇，卻又被共價鍵連在一起，沒法分開行動，怎麼辦？不必擔心，它們有著自己的解決之道：若干個分子聚集在一起，讓能溶於水的那一段朝外，而不能溶於水的那一段則被包裹在內，避免與水接觸。如果聚甲基丙烯酸甲酯這一段相對較短，它們可以縮成一個球，讓聚（N-異丙基丙烯醯胺）完全包在外面。這樣得到的結構就稱為膠束。膠束的形成解決了構成兩親性嵌段共聚物的雙方的矛盾，從而可以讓整個分子穩定存在與水中[1]。

兩親性二嵌段共聚物（圖中紅色為親水段，藍色為疏水段）根據兩段長度不同，在水中可以形成包括膠束（左）在內的多種結構。（圖片引自http://spies.olemiss.edu/selfassembly/）

如果我們把難溶於水的藥物分子與兩親性二嵌段共聚物一起放到水中，或者乾脆把藥物分子通過化學反應直接連接到嵌段共聚物疏水的那一段，那麼在兩親性二嵌段共聚物形成膠束的過程中，藥物分子就有可能被包裹到膠束疏水的內核中，從而在水中穩定存在。通過這種方式，難溶於水的藥物在水中的溶解度可以提高到原先的十幾倍甚至上千倍[2]，確實是不小的改進。

利用兩親性二嵌段共聚物的膠束來輸送疏水性藥物對於治療癌症尤其有用。這是因為癌細胞為了快速生長，要比正常細胞更加依賴血液提供的氧氣和營養。因此，腫瘤組織血管的結構與形態都與正常組織有顯著不同，嵌段共聚物的膠束很難進入正常組織，卻可以相對比較容易地穿過腫瘤組織的血管而進入腫瘤。本來膠束可以被淋巴循環帶走，但腫瘤組織中缺少正常組織應該具有的淋巴管。這樣一來，進入腫瘤的膠束就很難離開，會長時間聚集在那裡[3]。這種現象被稱為高滲透長滯留效應（enhanced permeability and retention effect, EPR）。如果膠束中包裹了抗癌藥物，那麼這些藥物就可以很輕鬆地進入腫瘤。相反，由於膠束的保護，這些藥物很難對正常組織起作用。由於抗癌藥往往毒副作用很大，這種方法可以讓患者免受許多不必要的痛苦。

不過隨之而來的問題是，如何將包裹在膠束內核中的藥物分子釋放出來呢？有一些人打起了聚（N-異丙基丙烯醯胺）的主意。他們想到，如果嵌段共聚物的一段選擇聚（N-異丙基丙烯醯胺），而另一段選擇疏水的聚合物，那麼在比較低的溫度下，整個嵌段共聚物一端疏水，另一端親水，可以形成膠束並將難溶於水的藥物包裹在膠束的內核。而當含有藥物的膠束進入人體後，隨著溫度的升高，聚（N-異丙基丙烯醯胺）這一段也變得不再親水，於是膠束就不再能夠穩定存在。隨著膠束的分崩離析，原本包裹在膠束內核的藥物分子也會隨之釋放出來進入人體[4]。

這種利用聚（N-異丙基丙烯醯胺）釋放藥物的方法可以說相當巧妙，不過也存在著一個比較明顯的弊端，那就是當膠束解體、藥物被釋放出來後，含有聚（N-異丙基丙烯醯胺）的嵌段共聚物由於不能溶於水，容易在體內聚積下來[3]。不過儘管有這樣的缺點，這種方法仍然不失為將不溶於水的藥物輸送進人體內部的一條途徑[5]。

溫度變化帶來的「變臉」

如果我們在潔凈的玻璃表面滴一滴水，水滴很快會擴散，形成一層水膜。但如果我們在玻璃表面塗上一薄層含氟的化合物，玻璃仍然透明無比，但水滴不再會在它表面鋪展開，而是盡量保持原來的形狀。這是因為含氟的化合物能夠讓玻璃表面對水產生強烈的排斥作用，同時又不影響玻璃其它的性質。

像這樣的改變表面性質的「變臉」手段在實際應用中非常有用，而這麼好的機會，聚（N-異丙基丙烯醯胺）這種神奇的材料自然不肯錯過。如果在材料表面塗上一層聚（N-異丙基丙烯醯胺），隨著溫度的升高，聚（N-異丙基丙烯醯胺）對水的親和力驟然減弱，材料的表面也就會由親水變成疏水。那麼這種變化有什麼用呢？

我們知道，面對機能受損的組織器官，異體移植曾經是唯一的治療手段，但可供移植的器官往往供不應求，移植後的免疫排斥等問題也頗令人頭疼。而近年來，組織工程和再生醫學的發展提供了另一條途徑，那就是讓特定的細胞先在體外分化繁殖，達到一定程度後再將培養好的組織植入體內。

要將細胞在體外培育得到特定的組織，我們往往首先需要提供一個骨架作為模板和支撐，但這些骨架又不能隨著培養好的組織器官一起植入人體，這就造成了一個矛盾。一個解決的辦法是採用前面提到的聚乳酸等生物可降解材料作為支架，在細胞生長繁殖過程中，支架逐漸降解，最終培育出的組織器官中不再含有任何外來材料。然而這種方法也存在著一定的局限，那就是原先被支架佔據的空間在支架降解後並不能很好地被細胞所填充，所以要想得到緻密的組織比較困難。

然而有了聚（N-異丙基丙烯醯胺），這個問題就迎刃而解了。一般來說，細胞更喜歡吸附疏水而不是親水的表面上。如果用聚（N-異丙基丙烯醯胺）作為細胞培育的載體，當溫度高於32oC時，細胞可以很好地在表面上繁殖。當細胞生長到我們想要的程度時，只要將溫度降低到32oC以下，細胞對聚（N-異丙基丙烯醯胺）表面的吸附能力就會顯著下降，我們不費力氣就可以將細胞從培養介質表面脫落下來，這被稱為細胞層片技術（cell sheet technology）[6, 7]。相反，如果採用普通的培養介質，要將細胞從介質表面剝離，我們通常需要用一些酶來破壞它們之間的作用，而這些酶也不可避免地會破壞細胞與細胞之間的連接，這對培養好的組織造成一定的損害。不難看出，通過細胞層片技術，我們可以輕而易舉地得到比較緻密的組織。這是聚（N-異丙基丙烯醯胺）為我們的健康帶來的又一項重要貢獻。

傳統的細胞培養技術在將細胞與介質相剝離時，不可避免地會破壞細胞之間的連接（右上），而細胞層片技術可以有效避免這一問題（右下）（圖片引自參考文獻[6]）

打開通向智能材料的大門

當然，聚（N-異丙基丙烯醯胺）雖然「身手不凡」，也並非沒有缺點。例如前面提到，聚（N-異丙基丙烯醯胺）在體內很難被降解為無毒無害的化合物，就是一個頗為嚴重的缺點。又如聚（N-異丙基丙烯醯胺）的水凝膠雖然可以製成通過升降溫來控制的驅動器，但這種驅動器通常只能在水中才能發揮作用。這些缺點在很多時候妨礙了聚（N-異丙基丙烯醯胺）在很多領域，尤其是生物醫學領域的更加廣泛的應用。

不過有缺點並不可怕，只要我們能夠對症下藥，通常總是能夠找到解決問題的辦法。近些年來，隨著研究人員的不斷努力，不僅基於聚（N-異丙基丙烯醯胺）的體系在不斷進步，更多類似的能夠隨著溫度變化而發生轉變的材料被開發出來。這些材料各有特色，為我們提供了更多的選擇。

更為重要的是，基於聚（N-異丙基丙烯醯胺）的研究啟發人們發掘更多的「智能材料」，即性能能夠隨著外界環境變化而改變的材料。這些材料不再局限於對溫度變化做出響應，能夠隨著更加多樣化的環境變化而發生變化，例如pH值、光照和磁場強度的變化都可能改變材料的性質，真可以稱得上是八仙過海各顯神通。

面對聚（N-異丙基丙烯醯胺）以及更多的智能材料，請你千萬不要吝惜你的想像力，讓這些神奇的材料更好地服務我們的生活吧。