30年前降脂傳奇拯救上億人，如今卻發現它竟然可以……

古墓派?李莫愁說

現實總是充滿彈性，令狐沖即使武功再牛逼，也免不了要進男廁所。文藝青年即使再文藝，也免不了可能中年禿頂。莫愁最近發現，科學江湖的禿頂俠客似乎也越來越多，莫急，莫愁告訴你：「這是智慧的閃光！」除了生病引起的脫髮外，禿頂大多與雄性激素分泌旺盛有關。因為，皮脂腺主要受雄性激素的控制。大量實驗證明，禿頂的男同志具有很大優勢：聰明。男同胞們在胎胚時就有大量雄性激素分泌出現，雄性激素能促進右半腦的發育，而右半腦主司圖像、幾何等空間識別的形象思維。空間識別能力與數學才能甚為密切，也就是說，那些個容易脫髮和禿頂的人，數學等方面的才能遠遠高於女性和一般男性。

Daniel Lopez作為細菌感染領域的專家，正是「智慧閃光」界中的「傑出代表」，不信，各位看莫愁後面放的這位帥哥的照片。其團隊最近發現，他汀類藥物居然可以解除超級細菌的耐藥性，對，你沒看錯，就是降血脂的那個他汀類藥物，又一個發現為老葯新用提供了新思路，這個研究成果最近發表在了《Cell》上。

正所謂道高一尺魔高一丈，超級細菌什麼級別？能和這東西干架，莫愁覺得，髮際線不後移才不正常。他汀類降脂葯，是目前最有效的降脂藥物，從出現開始就製造了一系列神話，江湖地位頗高，後來又一個個破滅。現在這個神話，莫愁覺得好像有點靠譜。雖說抗性早晚來，但自宮刀莫愁已準備好。向髮際線致敬！

不過實在可惜的是，他汀類貌似是沒有注射劑的，所以對腸癌胃癌等終末期無法進食的感染病人，消化功能缺失的重症病人來說，作用等於0。

90年以前，弗萊明發現了青黴素，開啟了抗生素拯救人類的歷史。2000多年以前，日耳曼蠻族露著6塊腹肌，拿著傢伙啊啊啊地衝到了羅馬人的懷裡。

在使用這個抗生素沒幾年後，一些金黃色葡萄球菌為了活命，被迫進化出了專門降解抗生素的β-內醯年胺酶。而在日耳曼蠻族的破矛頭碰到了羅馬人的鎧甲之後，他們傻眼了，靠，破矛頭居然捅不破羅馬人的鎧甲，因為羅馬人的冶煉技術先進啊，於是日耳曼人一邊點贊一邊go die進了李莫愁古墓派。細菌為了活命，抵抗能力也是牛逼啊，於是沒過多久，大概50%的金黃色葡萄球菌感染用青黴素已經干不死這幫細菌了（1）。

好，羅馬人和細菌都這麼牛逼，我就不信搞不死你。魔高一尺，我道再高一丈。凱爾特蠻族，冶煉技術已經比前面的日耳曼人先進多了，於是他們也啊啊啊地撲向了羅馬人，用大鐵劍把羅馬人大卸八塊。而為了殺滅這部分金黃色葡萄球菌，1959年，科學家又開發了新型青黴素類抗生素。

嘿，你道高一尺，我魔再高一丈。凱爾特蠻族就發現羅馬人居然卸也卸不完啊，而且把自己給包圍了，因為羅馬人的軍事制度先進啊。於是凱爾特人一邊點贊也一邊go die進了李莫愁古墓派。而在新型青黴素類抗生素開發兩年後的1961年（2），英國首先報告了一個消息，有一個叫做耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（莫愁：也就是MRSA，往下看你就知道這玩意兒多牛逼了）的東西，居然耐受當時所有青黴素類抗生素。

兩年的時間搞定一個抗生素，看來細菌還給人類科學家留了不少時間嘛。

好，日耳曼蠻族和凱爾特蠻族都干不過羅馬人，和軍事制度和羅馬同樣先進的北非人西亞人站出來了，我來！於是也啊啊啊地沖向了羅馬人。嗯，成果很不錯，把對面的羅馬人都砍完了。

還沒來得及高興，發現沒多久又出現了一堆羅馬人，因為羅馬的行政體系效率高，徵兵快啊，因為羅馬的道路橋樑修得贊啊，其他軍團趕過來快啊。於是漢尼拔米特達拉提等一邊點贊一邊也go die進了李莫愁古墓派，和日耳曼蠻族以及凱爾特蠻族團聚開party了。

而大腸桿菌產生對抗1000倍於原始致死量的抗藥性，僅僅需要10天時間。當研究人員換一種抗生素後，也觀察到類似的現象。而他們給研究過程錄製的視頻，更是觸目驚心。

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黑底的培養基從兩邊到中間分成5個濃度梯度（0-1000倍），培養基上面是白色的細菌從兩邊往中間（抗生素濃度由高到底）逐漸往中間生長。這樣都看不懂的話莫愁也幫不了你了

莫愁睜大了雙眼，看到了嗎？只需10天，它們就能獲得1000倍，甚至10萬倍於原始致死量的抗藥性（3）。

而人類發現一種新的抗生素，少則需要一兩年，多則需要一二十年（4）。更要命的是，從1990年以來，人類幾乎沒有發現新的抗生素種類了（5）。世界衛生組織今年9月份宣布，「確認世界的抗生素頻臨枯竭」（6）。

抗生素誕生時間線（4）

據世界衛生組織統計，目前MRSA已經在全球大面積蔓延，很多地區90%以上的感染事件是由MRSA引起的。而且：

形勢很不樂觀！這玩意兒簡直東方不敗了。留給地球人的時間不多了。

就在MRSA肆意橫行，不斷攻城略地，把新抗生素挑下馬的時候，卻意外地栽在了他汀類藥物的腳下。

近日，西班牙和德國的聯合研究團隊將他們的這一重磅研究成果刊登在頂級期刊《細胞》雜誌上（8）。給「世界提高抗生素認識周」（11月13日-19日）增添了一絲絲正能量。

文章標題莫愁用萬能的搜索引擎找出來了

Daniel Lopez是細菌感染領域的專家，早在2010年在哈佛大學醫學院做博後的時候，他就在微生物膜領域大牛Roberto Kolter的指導下，獨立發現了在細菌枯草芽孢桿菌的細胞膜上也存在與真核生物類似的「脂筏」（9）。

Daniel Lopez教授，從爽朗的笑容和聰明絕頂的髮型中，莫愁還是能依稀看到當年那個Handsome Boy。

脂筏像移動的島嶼一樣漂浮在細胞膜上，與膜的信號轉導、蛋白質分選均有密切的關係，在細胞的生命過程中起到非常重要的作用。脂筏的破壞與各種各樣的人類疾病有關，包括阿爾茨海默病，帕金森病，心血管疾病（10）。

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漂浮在細胞膜上脂筏（粉色）

不過，對於細菌這種原核生物上是否存在類似的「脂筏」，學界並不清楚。Lopez和他的導師證明，細菌細胞膜的表面不僅有類似「脂筏」的功能區（FMMs），而且他們也在細菌的FMMs里發現了涉及信號傳導和運輸的蛋白質。同時他們還發現，如果破壞細菌的FMMs會影響細菌細胞膜的生成和蛋白的分泌，但不影響細菌的生存能力。

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歷史是任人打扮、不、還有整容、不、還有變性的小姑娘和、愛穿女裝的男同志。破壞細菌的FMMs不會讓它掛，但可能會讓細菌經歷這個過程。

不過，此時對於FMMs的具體生理功能Lopez還是不清楚。那麼既然是自己發現的這玩意兒，就自己來解密吧。

經過近7年的努力，Lopez教授團隊終於解開了FMMs的具體結構。他們發現，構成FMMs的脂類不是組成組成細胞膜的磷脂，而是一種特殊的類胡蘿蔔素衍生的脂類，通過細胞膜染色可以很好的將二者區分開。此外，他們還利用先進的成像技術觀察到了FMMs的存在。

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電子顯微層析圖，可以清晰的看到FMMs的存在

最讓Lopez教授團隊感到興奮的可能是，他們在FMMs上發現了PBP2a蛋白。

弗萊明發現的青黴素之所以能夠殺菌，主要原因就是青黴素結合在細菌表面的PBP蛋白上，而這個蛋白的功能之一是促進細菌細胞壁的合成。所以，一旦青黴素結合到PBP上，金黃色葡萄球菌就失去了分裂增殖的能力。

被折騰的死去活來的金黃色葡萄球菌實在是受不了青黴素類抗生素了。直到某一天，一個金黃色葡萄球菌意外從其他微生物那裡獲得了一個叫做mecA的基因，就是這個基因編碼了也能合成細胞壁的PBP2a蛋白（1）。而正是PBP2a蛋白讓青黴素類抗生素對金黃色葡萄球菌再也無法下手。

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FMMs的三維重構渲染圖，那些紅紅綠綠的就是

現在科學家已經知道，PBP就像一個遇到危險不但不會蜷成一團，反而會把自己的白肚皮暴露出來的作死刺蝟。一遇到青黴素註定要掛。

之前就有研究暗示，細菌的耐藥性與FMMs有關，這回算是被Lopez教授團隊證實了。那是不是可以在這裡做做文章，解決MRSA的耐藥性問題呢？

美麗的脂筏（黃色）圖：RIKEN Synthetic Organic Chemistry Laboratory

「既然我們已經知道與細菌耐藥性有關的蛋白在FMMs里，那麼我們可以通過摧毀這些區域，消除細菌的耐藥性，」Lopez教授說,「我們設計了一個分子，成功地破壞了FMMs，我們真的消除了這些細菌的耐藥性。」（11）

Lopez教授說的這個分子就是他汀類分子。之所以選擇他汀類，主要是因為構成FMMs的脂類和膽固醇的合成都需要甲戊二羥酸途徑，而他汀類藥物降血脂，就是通過抑制這個途徑完成的。就這樣，他汀類藥物就陰差陽錯地破壞了細菌細胞膜上的FMMs。

一旦他汀類分子將FMMs的基本架構破壞了，沒了根基，PBP2a就不能抱在一起了，這時候它們的活性位點又暴露了（莫愁：罩門暴露，可以用劍砍了）。就在這轉瞬間，MRSA就從耐青黴素類抗生素變成不耐了。

有FMMs的時候，PBP2a並列在一起，耐青黴素；

FMMs被破壞之後，PBP2a不能聚合，MRSA又對青黴素敏感

實際上，莫愁從相關文章上看到，在2001年的時候就已經有醫學俠客在臨床研究中發現，他汀類藥物對感染的治療是有幫助的（12），在這之後的幾年裡面，醫學江湖也有不少團隊在臨床上觀察到了這個現象（13，14，15）。不過也有人表示他汀類藥物沒有這個效果（16，17）。到底有效沒效？大家都被整蒙了，這種前後矛盾的臨床結果讓研究人員無所適從。但科研人員是有自己的堅持的，可不能像韋小寶一樣說「老子不幹了」。

後來，江湖上終於有人跳出來說：實際上這種現象是正常的，因為他汀類藥物對FMMs的破壞，依賴於甲戊二羥酸途徑，但是並不是所有的細菌都有這個途徑（18）。

既然這樣，有了這個研究結果，研究人員就建議，可以考慮採用甲氧西林聯合他汀類藥物治療MRSA導致的感染。

「我們為戰勝超級細菌打開了一個新的方向，」Lopez教授說，「而且這種治療方式不易讓細菌產生新的耐藥性。因為，他汀類藥物沒有給MRSA造成生存的壓力，所以他們不會促進新型的耐藥性產生。」（李莫愁：最可怕的敵人就是你根本不知道他是準備來幹掉你的）

也許抗性出現是遲早的，但是延緩超級細菌的抗藥性，莫愁覺得髮際線的犧牲也是值了，向Daniel教授致敬，向髮際線致敬。

參考資料：

1、Fishovitz, J., Hermoso, J.A., Chang, M., and Mobashery, S. (2014). Penicillin-binding protein 2a of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. IUBMB Life 66, 572–577.

2、Jevons, M. P. (1961) Celbenin resistant staphylococci. BMJ 1, 124–125. 3、Michael Baym et al, Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes. Science 09 Sep 2016: Vol. 353, Issue 6304, pp. 1147-1151.

4、Silver,L.L. Challenges of Antibacterial Discovery.In Clinical Microbiology Reviews,2011,24:71-109.

5、http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/258965/1/WHO-EMP-IAU-2017.11-eng.pdf?ua=1

6、http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/

7、http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/zh/

8、Daniel Lopez et al, Membrane Microdomain Disassembly Inhibits MRSA Antibiotic Resistance. 2017, Cell 171, 1–14.

9、Daniel López1 et al, Functional microdomains in bacterial membranes. Genes & Dev. 2010. 24: 1893-1902.

10、Michel V, Bakovic M. 2007. Lipid rafts in health and disease. Biol Cell 99: 129–140.

11、https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/lab-designed-molecules-offer-new-approach-to-treating-superbug-infections/81255125

12、Liappis, A.P., Kan, V.L., Rochester, C.G., and Simon, G.L. (2001). The effect of statins on mortality in patients with bacteremia. Clin. Infect. Dis. 33, 1352–1357.

13、Falagas, M.E., Makris, G.C., Matthaiou, D.K., and Rafailidis, P.I. (2008). Statins for infection and sepsis: a systematic review of the clinical evidence. J. Antimicrob. Chemother. 61, 774–785.

14、Lopez-Cortes, L.E., Galvez-Acebal, J., Del Toro, M.D., Velasco, C., de Cueto, M., Caballero, F.J., Muniain, M.A., Pascual, A., and Rodr??guez-Ban, J. (2013). Effect of statin therapy in the outcome of bloodstream infections due to Staphylococcus aureus: a prospective cohort study. PLoS ONE 8, e82958.

15、Parihar, S.P., Guler, R., Khutlang, R., Lang, D.M., Hurdayal, R., Mhlanga, M.M., Suzuki, H., Marais, A.D., and Brombacher, F. (2014). Statin therapy reduces the mycobacterium tuberculosis burden in human macrophages and in mice by enhancing autophagy and phagosome maturation. J. Infect. Dis. 209, 754–763.

16、Bergman, P., Linde, C., Putsep, K., Pohanka, A., Normark, S., Henriques-Normark, B., Andersson, J., and Bjorkhem-Bergman, L. (2011). Studies on the antibacterial effects of statins–in vitro and in vivo. PLoS ONE 6, e24394.

17、Wan, Y.D., Sun, T.W., Kan, Q.C., Guan, F.X., and Zhang, S.G. (2014). Effect of statin therapy on mortality from infection and sepsis: a meta-analysis of ran- domized and observational studies. Crit. Care 18, R71.

18、Heuston, S., Begley, M., Gahan, C.G., and Hill, C. (2012). Isoprenoid biosynthesis in bacterial pathogens. Microbiology 158, 1389–1401.

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