扒一扒國自然基金最多的100人

2016 年年底，基金委公布了自 1986 年成立以來 30 年獲得經費最多的科學家的排行榜，生命科學部的第一名為北京大學的程和平教授，今天小編就跟大家聊聊程和平院士。

個人經歷

程和平於 1962 年出生，安徽桐城人。1980 年，程和平就讀於北京大學數學力學系，但在讀三年級時，漸漸對生物產生興趣，就開始自主學習一些生物學方面的課程。1987 年，程和平獲學士和生物工程專業碩士學位，同時輔修生物學系生理學專業，獲得第二學士學位。

由於成績優異，老師們甚至主動為這個年輕人規劃未來的人生：從事生物醫學工程的研究。為此，他碩士畢業後留在北大，在無線電電子學系任教，以便掌握電子學及計算機軟硬體的實驗技能，為將來做生物工程大實驗做準備。

1990 年，28 歲的程和平留學美國馬里蘭大學 (Baltimore) 醫學院生理系， 1995 年程和平獲得博士學位。同年作為高級研究員（Senior Satff Fellow）加入 NIH 並於 1998 年成為 Tenure-track 研究員。

1998 年，程和平在北京大學組建細胞鈣信號研究室，獲國家傑出青年科學基金。2000 獲聘教育部長江特聘教授。

2004 年，程和平獲聘美國國立衛生研究院（NIH）終身資深研究員，此為 NIH 最高學術職位。

2005 年，程和平與同仁共同創建「北京大學分子醫學研究所」，任高級研究員。

2006 年，程和平辭去了 NIH 的職位，全職回到北京大學分子醫學研究所工作 。2007 年，程和平教授擔任首席科學家主持科技部 973 項目 "心臟的重大基礎和疾病機理研究"。2012 年入選「千人計劃」國家特聘專家。2013 年和施一公同年放棄美國籍，恢復中國籍，併當選為中國科學院院士。

程和平院士的妻子也是科學家，他太太是北京大學分子醫學研究所所長肖瑞平教授。

重要研究成果

程和平院士早年主要從事細胞鈣信號轉導的研究，近年致力於線粒體生物醫學研究。迄今發表論文百餘篇，其中 10 余篇刊於 Science、Nature 和 Cell。

1 回國前

1993 年，程和平在馬里蘭大學 Jon Lederer 實驗室發現細胞內鈣釋放的最小單位，並命名為「鈣火花」(Calcium Sparks)，論文在《Science》上發表。程和平為論文第一作者。通訊作者 W.Jonathan Lederer 博士是程和平的導師，Lederer 博士是馬里蘭大學生物醫學工程和技術中心主任，醫學院生理學教授，至今已發表十餘篇 CNS。

在發現自發性「鈣火花」不久，程和平及其同事於 1995 年在《Science》上報道了其後續研究，鈣火花也是心肌興奮 - 收縮耦聯過程中細胞內鈣釋放的最小單位。這篇報道提出：1）細胞表面膜上單個 L 型鈣通道的開放，通過鈣致鈣釋放機制，可觸發肌質網的鈣火花；2）一經觸發後，鈣火花是「全或無」現象，其時程、幅度及空間大小均不受 L 型鈣流控制；傳統的細胞鈣瞬變（calcium transient）是由於鈣火花在時間及空間隨機觸發併疊加的結果。特別是，細胞水平呈現的梯級式（graded）鈣釋放是由於不同數目的「全或無」式的鈣火花累加所造成的。在一次強有力的心臟搏動中，單細胞可觸發約一萬個鈣火花，整個心臟中鈣火花數約是 5×1010 量級。所以研究小組確認了鈣火花是心肌興奮 - 收縮耦聯的最小單位。

程和平的一個重要理論成果是率先提出關於鈣釋放通道「鈣適應（adaptation）」行為的理論模型。在人工脂質雙層膜上，隨著一個階躍型增加的鈣濃度，通道開放率亦突然上升，但隨時間又逐漸下降。可是這種下降又不同於一般離子通道的失活，因為給以新的更大的階躍式增加鈣濃度，通道又重新活躍起來。這一現象自 1993 年首次報道後，一直不能得到很好的解釋。1995 年，程和平的模型作為短文刊於《Science》，能夠定性及半定量的解釋這種行為，並引導了多個模型相繼提出。

程和平也在骨骼肌、平滑肌鈣生理領域做出了重要貢獻。在大腦血管平滑肌中，鈣火花則出人意料地有鬆弛血管張力，而非如預期的收縮血管的作用。究其原因，是因為鈣火花大多產生於緊靠表面的胞漿中，局部高鈣激活鈣敏感性鉀離子通道（KCa）電流，引致細胞膜超極化，讓 L 型鈣內流失活，從而凈效應是降低細胞整體的鈣濃度和鈣依賴性的收縮力。這一結果首次明確地表明，同樣是鈣離子，依其空間分布的不同，可以產生截然相反的生理效應，這一工作於 1995 年發表於《Science》。在骨骼肌單纖維中，另一亞型的鈣釋放通道的開放也產生火花，這些鈣火花受電壓依賴性及鈣依賴性雙重機制調控。前者已為眾所周知，後者雖於 70 年代就已提出，但一直未能確證。鈣火花研究為其存在提供了確鑿的依據。這一工作於 1996 年發表於《Nature》雜誌。

1997 年，Jon Lederer 實驗室於《Science》上報道了另一有關心衰心肌細胞收縮力下降的重大發現。用」鈣火花」作用於「探針」，程和平等人發現在心衰心肌細胞中等量的 L 型鈣電流只能引發正常數目 1 /2-1/ 3 的鈣火花，而鈣火花本身及其它興奮收縮耦聯的參量均未改變。因之，鈣瞬變及細胞收縮幅度均大為下降。研究者們提出假說，造成這種 L 型鈣流與鈣火花脫耦聯（uncoupling）的原因可能在於表面膜上 L 型通道與肌質網上鈣釋放通道的相對位置有所變化，而使鈣釋放通道偏離於 L 型通道周圍的高鈣濃度區而不能被有效地觸發。如經證實，這將是一個革命性的觀念，因為它將提示，僅僅是微觀尺度上的分子之間的錯位，而非蛋白質分子本身的異常，也足以造成危及人類的一個主要疾病。該文發表時，曾被《紐約時報》、《巴爾的摩太陽報》等知名媒體廣為報道。

2001 年，程和平研究團隊在《Nature》發表論文公布其最新發現，論文結果表明：當單通道離子流被加強後，在閾刺激條件下能夠探測到由少數鈣離子通道活動產生的局部鈣熒光信號，並且這種信號比細胞內鈣離子釋放產生的鈣火花小一個量級，研究團隊將其命名為「鈣火星」，接著對其定量鑒定，證明鈣火星在時間與幅度上和單個鈣離子通道電流成正比。然後記錄高幅度的鈣火花和低幅度鈣火星兩種局部鈣信號，結果發現，鈣火花總在鈣火星的基礎上發生。程和平為該論文通訊作者。

參考文獻：

1.Cheng， H.， Lederer， W.J.， Cannell.， M.B.， 1993， Calcium sparks： The elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle. Science 262， 740-744

2.Cannell， M.B.， Cheng， H.， Lederer， W.J.， 1995， The control of calcium release in heart muscle. Science 268， 1045-1050

3.Cheng， H.， Fill， M.， Valdivia， H.H.， Lederer， W.J.， 1995， Models of calcium release channel adaptation， Science 267， 2009-2010

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2 回國後

2008 年 7 月，程和平教授研究組發現一種新的細胞超氧生成事件， 並命名為」超氧炫」(superoxide flashes)。超氧炫是細胞內 (含 102~104 個線粒體) 單個線粒體中超氧信號的瞬時爆發現象， 這是首次在活體細胞中觀測到局部、間歇性、量子化超氧的產生。超氧炫為線粒體膜通透性轉運孔道 (mPTP) 開放所觸發， 與線粒體電子傳遞鏈活性密切相關。這項工作對自由基和線粒體研究領域有 3 方面的意義， 一是找到了新的 ROS 信號指示劑， 二是超氧炫可作為氧化應激相關疾病的生物標記物， 三是對生理和病理狀況下 mPTP 和電子傳遞鏈功能有了新認識。 研究發表在《Cell》上。

2008 年 12 月 31 日，程和平研究組研究論文在《Nature》發表，論文報道了鈣信號調控細胞遷移運動的新發現和新觀點（美國還是中國？）。 同日， 《Nature Reviews Molecular Cell Biology and Cell Migration Gateway》在其 Research Highlight 中對該論文進行了配圖報道（Featured Article）。該研究發現了「鈣火花」家族的新成員：「鈣閃爍」，並表明了集中於頭部的「鈣閃爍」事件為激活細胞定向運動的信號分子提供了動態的局部高鈣信號，解決了困擾細胞遷移研究領域十多年的問題，該論文的另一個重要意義在於，提出了「鈣閃爍引導細胞定向遷移」的新觀點：在外界趨化因子梯度誘導下，鈣閃爍發放呈現不對稱特性，即趨化因子濃度高的一側，鈣閃爍更為活躍，驅動細胞轉向此側，從而精確地調控細胞的定向遷移。

由於程教授的這些重大成果，他於 2013 年當選為中國科學院院士。同年當選的還有清華大學著名的結構生物學家施一公教授。

2013 年，由程和平院士帶頭的「超高時空分辨微型化雙光子在體顯微成像系統」項目組成立。該項目獲得國家自然科學基金委的國家重大科研儀器研製項目基金 7200 萬元。成立伊始，項目組全體成員便積極開展調研，探索如何將下一代的激光、掃描、控制、成像新原理和圖像處理新方法等有機結合應用於在體熒光成像過程中。2013 年 11 月，項目組發現了通過調製超聲可調製梯度（TAG）透鏡高速點掃描產生片層光的新原理。在國家重大科研儀器研製項目的支持下，項目組整合了光學儀器研發、電路控制、生物學實驗等各方面的力量，調集關鍵設備、確定時間節點，群策群力、夜以繼日地攻堅作戰，於 2014 年 3 月份完成了新型雙光子光片顯微鏡，命名為 2P3A-DSLM （Two-photon three-axis digital scanned light-sheet microscope），並初步應用於生物學實驗。結果證明，新研製的 2P3A-DSLM 雙光子光片顯微鏡具有採樣速度快 （1 毫秒幀頻）、光損傷小以及深層組織成像等優點。特別是與國際同類光片顯微鏡相比，2P3A-DSLM 在保持超大視場的同時，具有最薄的一致性的光片（亞微米級），這使得在活體模式動物組織深處定量化觀察和研究亞細胞精細結構和動態過程成為可能。2014 年 9 月初，項目組正式申請了國家發明專利，研究論文在 9 月底發表在《Cell Research》上。為實現儀器研製與前沿科學問題的緊密結合，項目組在研究論文中已將新成像系統成功用於斑馬魚心臟發育、心肌細胞鈣火花、秀麗線蟲超氧炫研究。

生物醫學成像正經歷著向多模態、跨尺度發展的革命性變化，目前所用的無侵入式腦成像辦法時空解析度很低，程和平的研發團隊研發的「微型化雙光子顯微鏡」技術則填補了這個空白，團隊成員被邀請在義大利，美國，新加坡等多個行業大會上做報告，得到了包括 2014 年諾獎得主在內的國內外同行認可。核心技術的不可替代性、自主研發的關鍵器件、高端的設備、具有國際性的競爭能力是程和平看好創業前景的自信。未來，他們的高解析度顯微鏡在體成像系統和儀器將被廣泛應用於生物醫學和生命科學，為臨床研究和監測提供更先進精準的設備。

這項成果的意義如此重大，為何研究論文卻沒有像以往的研究成果一樣發表在 CNS 上，而是發表在中國主辦的 Cell Research 雜誌上呢？是否是因為某些核心技術需要保密的原因？請讀者們在留言區各抒己見。

2014 年，程和平課題組與北京生命科學研究所董夢秋課題組在《Nature》報告稱，3 日齡秀麗線蟲中線粒體「超氧炫」頻率可以預測其壽命長短。從生命早期超氧炫數字鐘的節拍就能推測其衰老生物鐘快慢的實驗結果，支持了廣義的線粒體衰老學說，即線粒體是遺傳、環境和隨機因素調控衰老的一個共同節點。與此同時，該發現還為程序化衰老學說（program medtheoriesofaging）提供了最有說服力的實驗證據。

1. Wang W.， Fang H.，Groom L.， Cheng H.， 2008， Superoxide flashes in single mitochondria. Cell， 134(2)， 279-290.

2. Wei， C.L.， Wang， X.H， Chen， M.， Ouyang， K.F.， Song， L.S.， Cheng， H.， 2009， Calcium flickers steer cell migration. Nature 457， 901-905.

3. Shen， E. Z.， Song， C. Q.， Lin， Y.， Zhang， W. H.， Cheng， H.， 2014， Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan in caenorhabditis elegans. Nature， 508(7494)， 128-32.

4. Zong， W.， Zhao， J.， Chen， X.， Lin， Y.， Ren， H.， Cheng， H.， 2015， Large-field high-resolution two-photon digital scanned light-sheet microscopy. Cell Research， 25(2).

程和平院士原本沒有出國的打算，他曾說「我向來認為，國內的『土鱉』並不比『海龜』差。但因為我妻子去了美國留學，就只好跟著一起出去了。」實際上，早在 2000 年，他就想徹底回國。因為程教授做的是基礎研究，需要很大的資金投入。而 2000 年前後國內的環境還不成熟。如果他回國卻沒有足夠的科研經費，就幾乎做不成什麼事。2005 年，在國家 985 工程的支持下，程和平參與謀劃的分子醫學所終於由藍圖變為現實。研究所由當時仍在國外的程和平的妻子肖瑞平擔任兼職所長，程和平先行一步回國，擔任研究所下設的鈣信號實驗室主任。

程和平院士是我國「海龜」的傑出代表，而此前本站已經深扒過的曹雪濤院士則是「土鱉」的傑出代表。曹教授 28 歲就在中國成為教授，由於中美科研體制的不同，程教授則跟著大牛學習了更多年，然後在美國拿到教職。之前的經歷雖是大不相同，但是近幾年，雙方的科研成果可以說是不分伯仲。當然，兩位教授身處不同領域，是沒法直接相比的，他們都是生物醫學領域的傑出代表。看完兩位教授的牛掰經歷，讀者們或許能有所感悟，到底是跟著大牛多學點好呢？還是早點獨立好？(生物谷Bioon.com)