「中國式抗癌」，化療無效的出路在哪？

屢次化療無效，想過其中的原因嗎？

作者丨廣東省廣州復大腫瘤醫院院長 徐克成

來源丨醫學界腫瘤頻道

作為從事癌症治療的醫生，幾乎每天都有痛心、無奈、無解、憂慮甚至痛苦的時刻。就在幾天前的一天上午，我就遇到三個病人......

一

三例令人痛心的病例

第一例

患者Q，男，50歲，江蘇人，企業家。2014年4月，體檢超聲檢查：肝「佔位」。5月4日作肝8段腫瘤切除，腫瘤3 X 3 cm。病理：中分化膽管細胞性肝癌。

術後FOLFIRNOX化療，共6次。2015年1月MRI 顯示肝內多發性佔位性病變。於2015年2月2日－5月18日，希羅達加貝伐單抗，5次。期間複查MRI 顯示肝內腫瘤進展，從6月14日起，改用FOLFIRNOX加安維丁。MRI顯示新轉移灶。於9月1日和11月8日分別作射頻消融。病程中發現骨轉移，接受射波刀治療。2016年3月24日接受不可逆性電穿孔消融。4月接受多吉美治療。2016年5月27日接受肝冷凍消融。6月3日，接受後路胸椎腫瘤切除重建內固定。9月自行使用Keytruda 100 mg 靜脈輸入，每2周一次，出現全身紅疹，被迫停葯。檢查發現肺內「轉移結節」和胸水……

第二例

患者W ，女，55歲，河南人，博士，公務員。2016年7月 ，CT 檢查顯示胰腺尾部佔位3.4 X 2.8 cm，伴肝多發性轉移。穿刺活檢診斷為胰腺癌T2N0M1。8-10月接受FOLFIRNOX化療，共4 周期。10月25日接受經皮不可逆性電穿孔消融。11月25日CT複查胰腺腫瘤穩定。接受替吉奧口服。12月21日血液CA19-9升至969U/ml 以上……

第三例

患者 S，男，73歲，江蘇人，退休教授。2016年3 月，被診斷出胰腺癌，接受Whipple手術，切除胰、十二指腸、第一段空腸、膽囊及膽總管， 加擴大的淋巴結清掃。病理：導管腺癌。分期：T1bN1M0 。CA19-9在從術前400 降到40 。術後接受輔助化療：吉西他濱聯合奧沙利鉑，6個周期。CA19-9 升至100 。再次化療，採用化療葯加靶向葯：吉西他濱聯合厄羅替尼。2 個周期後，CA19-9 升至200 以上。觀看帶來的CT片，發現肝內小塊低密度區，疑及「肝轉移」。

二

為什麼化療不僅無效，反而轉移？

上述三例患者幾乎都陷入困境，他們向我提出共同的問題：

化療是按「指南」正規進行的。為什麼化療不僅無效，反而出現轉移？化療出路何在？

這是一個十分難解的問題。一個解釋是患者接受手術時已經有轉移存在。研究發現，多達5%的癌症在沒有被查到原發性癌瘤情況下，已有癌細胞擴散。在小鼠實驗中，80%的轉移起源於早期擴散的癌細胞，而不是來自於大型腫瘤。大多數擴散的癌細胞處於休眠狀態，化療和靶向治療對其無能為力。早期擴散的癌細胞會逃逸常規治療，即使原發性腫瘤已被消除。

更可能的解釋是化療本身的原因。新近由美國分子和細胞生物學專家編著出版的《癌症思辨》一書中，有這樣一段敘述：

「目前，癌症的主要標準治療是系統性應用細胞毒性藥物。 ……患者通常接受最大或近乎最大耐受劑量的（化療）治療，目的是摧毀腫瘤。很遺憾，即便是殘酷的治療方案，腫瘤的應答也常常是暫時的，治療會因出現抗藥性癌症細胞群體而頻繁失敗。」

「一個高劑量的藥物治療或者甚至特異性標靶介導的癌細胞殺戮治療，可在癌腫中啟動一個新物種形成事件……結果，這些新的物種（癌細胞）展現新的表型，其中包括高度侵襲性的表型。」

這是當前癌症治療中一種矛盾：治療早期「有效」，很多癌細胞被殺死，腫瘤變小，但一段時間（幾個月，甚至數天）後，耐葯的癌細胞「死裡逃生」，逆勢而長，有的癌細胞變為新的「物種」，比原來的細胞更有「侵襲性」，更快更兇猛地威脅人的生命。

三

如何解決化療無效的窘境？

如何解決這個矛盾？2009年美國Rober Gatenby 在著名雜誌《自然 》（Nature）發表一篇文章「改變抗癌策略」（A change of strategy in the war on cancer)，他說：

「代之以追求輝煌的勝利，應該適宜的條件下從困惑的僵局尋求可能的好處。治療的策略應該立足於控制癌症，而不是試圖治癒它。」作者又指出：「抗癌大戰如果沉湎於尋找靈丹妙藥，使用高劑量化療試圖進行總攻擊，結果看來只能是失敗。」

早在2004年，《自然》雜誌就發表了一篇有關「節奏療法」（Metronomic therapy）文章。作者Kerbel 和Kamen 分別來自於加拿大和美國。文章首先從應用「高劑量」 化療即「最大耐受劑量」（MTD）療法，加自體骨髓幹細胞移植治療轉移性乳腺癌說起，認為該種療法不能給患者提供「任何生存受益」，主張採用小劑量的節奏療法。

節奏化療是採用小劑量，頻繁給葯。其給藥方式如下圖，可以每周、隔天或每天給葯，每次劑量相當於MTD每次劑量的1/10-1/13。常用可口服的藥物，如環磷醯胺、卡培他濱、足葉乙苷 （VP－16）、尿嘧啶（UFT）等，以便長期應用。

許多臨床試驗顯示節奏化療能產生比傳統高劑量化療更好的臨床效果，主要表現在：

第一，不會產生骨髓抑制，減少促進骨髓恢復的生長因子需求量，即使產生骨髓抑制，也能較快恢復。其他不良反應包括噁心嘔吐、頭髮脫落等，也較少， 患者容易接受。

第二，不會大幅度改變癌症演變進程，「減少基因組混亂」，減少基因組突變和異質性，減少「離群者」產生，從而「減少通過快速進展而觸發快速藥物抵抗的機會」，即減少耐藥性形成。

第三，臨床研究證實，高劑量化療耐葯的患者，接受低劑量節奏化療，會重新「敏感」。

第四，目前已有大量臨床試驗證明節奏化療能延長患者生存期，維持患者良好生活質量。持久低劑量節奏療法並非直接殺滅癌細胞，而是抑制腫瘤血管內皮細胞，通過抗腫瘤血管新生髮揮作用。

第五，節奏化療能抑制調節性T細胞(Treg)，後者促進免疫功能。 調節性T細胞，通過腫瘤特異性和腫瘤非特異性效應細胞，抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤進展 。抑制和消除 調節性T細胞活性，增強抗腫瘤免疫反應。許多臨床和臨床前研究顯示，低劑量化療能抑制調節性T細胞功能，促進淋巴細胞和記憶性T細胞增殖。

湯釗猷院士提出的「中國式抗癌」，強調「改造」，包括改造癌細胞、改造微環境和改造機體，實現「消滅「」改造「並舉。最近，湯院士又來信，引用老子在2500年前說的： 「天下之至柔，馳聘天下之至堅，無有入無間」 ，「強大處下，柔弱處上」。主張抗癌治療不宜「以硬碰硬」，而應「以柔克剛」。

節奏化療可能就屬於「以柔克剛」之術，此乃化療的出路之一也。

作者簡介

徐克成 暨南大學廣州復大腫瘤醫院總院長

主任醫師、博士生導師，國際冷凍治療學會前主席；廣東省生命之光康復協會會長。衛生部授予「白求恩獎章」獲得者；中宣部授予「時代楷模」稱號；第五屆「全國道德模範」提名獎獲得者。

擅長肝癌：胰腺癌，肺癌等腫瘤，提出了微創消融與免疫控制相結合治療策略，在延長患者生存期方面有重大突破。

每周三上午，面前全國患者免費義診。每周一，周四和周五上午預約門診。

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