「他喜歡真相和客觀，他喜歡黑與白」——盧煜明和他的靈感

盧煜明。來源：香港中文大學官網

撰文 |黃永明（《知識分子》科學新聞實驗室特邀編輯）

責編 | 陳曉雪

在嬰兒出生之前，就查出他（她）可能存在的遺傳缺陷，在今天是一件變得越來越容易的事。近期發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）的一篇文章稱，以非侵入性方式確定單基因導致的疾病或對胎兒基因組進行分析，已經成為產前檢查的「下一個前沿」。

這個前沿領域，幾乎完全是由一個人開拓出來的，而他科研中的靈感常常來自毫不相干的地方。

1997年，盧煜明和同事在醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發表了他的「成名之作」，報道在孕婦的血漿里檢測到胎兒的DNA。這篇文章到今天被引用已經超過了2200次。

他開始走上這條道路的時候，聚合酶鏈反應（PCR）技術出現的時間還不長。在今天看來，他當年用了一種近乎「原始」的方法來取得結果。

一顆種子

盧煜明現為香港中文大學醫學院李嘉誠醫學講座教授，兼任醫學院副院長及李嘉誠健康科學研究所所長。

盧煜明1963年出生於香港九龍，媽媽是一名音樂老師，爸爸是一名精神科醫師。他有一個弟弟叫Eric。成長於同樣的家庭環境中，但兄弟倆的愛好截然不同。Eric喜歡彈鋼琴，長大當了律師；而盧煜明從小喜歡看《國家地理》，對技術相關的事情更有興趣，比如計算機和攝影。

小學時學習成績優秀，通過激烈的競爭，盧煜明考入了香港著名的聖約瑟書院，在那裡度過了他的中學時代。也就是在這個時候，他在生物學課本上看到了詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）站在劍橋大學校園中的照片。生物學在他的心中埋下了一顆種子。

1980年代初，正是盧煜明該上大學的時候。當時PCR技術剛剛被發明出來，它是一種通過大量複製DNA序列來幫助生物學家進行分析的技術。1983年，盧煜明進入劍橋大學學習基礎醫學，他在上學的第一年就接觸到了這種新穎的技術，並迅速上手。PCR技術為盧煜明打開了一扇通往嶄新世界的大門。

肯尼斯·弗萊明（Kenneth Fleming）教授在回憶起他當年的這名學生時，毫不吝嗇讚美之詞。他看到盧煜明是一個精力充沛的人，而且是一個「問題解決者」，總是能透徹地思考問題並找到解決方案。盧煜明從劍橋大學畢業後，來到牛津大學攻讀博士學位，在病理學家弗萊明的實驗室里使用PCR技術進行了一系列的研究。

令弗萊明印象深刻的是，盧煜明不但能夠進行大量的閱讀和思考，而且樂於動手。「他有時間就用來工作」，弗萊明說，「一流的頭腦，加上卓越的操作能力，就是一個無法阻擋的組合。」

作為一名醫學專業的學生，盧煜明需要在不同的科室實習。那段經歷最終讓他找到了自己科研的方向，但也讓他在很長一段時間內陷入了困境。

走了八年死胡同

羊膜穿刺術，是一項已經被寫進遺傳學教材的傳統技術，它能夠讓醫生在嬰兒出生之前就確定孩子是否會患有遺傳疾病，比如診斷出染色體數量異常所帶來的唐氏綜合征。然而，這項技術是侵入性的，會增加流產的風險。通常情況下，孕16周的流產風險是2%到3%，而實施羊膜穿刺會增加0.5%的風險，也就是平均200名接受產前診斷的孕婦會有一名因此流產。

有沒有一種方法能夠避免這種風險？這是盧煜明在婦產科實習時思考的一個問題。他想到，也許可以使用PCR技術來檢測那些進入母體循環的胎兒有核細胞，這樣一來，不做羊膜穿刺便可獲知胎兒的DNA。他開始把這個問題當做博士階段的課題來做。

沒有花費很大的工夫，盧煜明就在母體循環中找到了胎兒有核細胞。看來開局良好。然而，當時的盧煜明並不知道，他正走進一條無法走通的死胡同。後面的八年里，他辦法想盡，目標卻始終遙不可及。

「我試圖找到來自循環胎兒有核細胞的遺傳信號。」盧煜明回憶當年的情況時對我說，「然而，由於這種胎兒細胞太稀少了，我無法獲得可靠和一貫的信號。」這是一個始終困擾著他的巨大問題。

「他閱讀文獻，跟人交談，思考，然後得出可能的解決方案。」弗萊明說，「在我的經驗中，Dennis（盧煜明英文名）從來沒有表現出挫敗感。」

然而事情仍然並不順利，這件事根本就是不可能做到的。

「儘管我沒有達到使用循環胎兒細胞來進行臨床應用的最終目標，這些早年的經歷也是非常有用的。」盧煜明說，「因為我想出了各種各樣的方法，來檢測低濃度的目標。」

在盧煜明的哲學裡，研究者應著眼於解決眼前一個一個的小難題，所以即便是在那段最困難的日子裡，他也可以看到自己是在進步的。他仍然發表了很多研究結果，而所有這些小進展最終將帶來一個大突破。

泡麵靈感

香港回歸前夕，許多不錯的研究職位在香港空缺了出來。盧煜明在此時謀劃著回到自己的家鄉。

與此同時，《自然·醫學》（Nature Medicine）發表的兩篇文章引起了他的注意。在這些文章中，作者報道在癌症患者的血漿中檢測到了腫瘤的DNA。這讓盧煜明產生了一個大膽的想法：腫瘤在癌症患者體內生長，與胎兒在母體內生長，是多少有點相似性的；既然可以在癌症患者的血漿中找到腫瘤的DNA，那麼在孕婦的血漿中找到胎兒的DNA也應是情理之中！

與之前思路的不同，現在要找的是那些游離在細胞之外的胎兒DNA，而不是胎兒的細胞。他和同事詹姆斯·溫斯考特（James Wainscoat）開始從這個方向著手。他們面臨的主要挑戰是，如何將微量的胎兒DNA從母體血漿中提取出來。

這個時候，泡麵為盧煜明帶來了靈感。

「在我第一次操作檢測游離的胎兒DNA時，我把血漿煮了煮，然後取用很少量的『湯』來做PCR。這跟我煮泡麵的過程是相似的。」盧煜明說。

當然，他並不是真的用火去煮。那個時候，DNA提取的技術還不成熟，所以盧煜明的做法是，先把血漿或血清加熱，使蛋白滅活，因為這些蛋白如果有活性的話可能會降解DNA或者影響PCR的活性。接下來，最高速度離心，把變性的蛋白沉澱下來。最後，直接吸取上清，用裡面的DNA做PCR。盧煜明用自創的「土方法」完成了提取過程，而今天的方法一般是酚氯仿法或者DNA親和柱子。

「當我在母體血漿中檢測到游離的胎兒DNA時，我已經使用胎兒細胞在非侵入性產檢領域工作了八年，所以我非常了解這個領域的文獻。我非常清楚地知道，游離的胎兒DNA是此前從未被提及過的，」盧煜明向我回憶說，「所以真的是非常激動！」

盧煜明很快把他的發現寫成文章發表在《柳葉刀》上：母體血漿和血清中存在胎兒DNA。許多科學家最初看到這篇文章時都感到驚訝。他們中的很多人一時之間甚至沒有意識到這項發現的應用前景有多麼廣闊——許多人僅僅想到這可以用這個技術來確定胎兒的性別。

建立廣泛的連接

在香港，盧煜明沿著自己新發現的方向繼續探索。其間只有在非典（SARS）爆發之時，他短暫投入對這種新型傳染病的研究之中。他的研究組成為世界上最早對SARS冠狀病毒進行測序的團隊之一。很快，他又回到了胎兒DNA的研究。

2009年的一天，盧煜明跟太太Alice去IMAX 3D影院觀看《哈利波特與混血王子》。那個時候，他正在思考如何使用母體血液對整個胎兒基因組進行測序的問題。這個問題困擾他有一段時間了。當銀幕上一個巨大的「H」（哈利波特的logo）飛向盧煜明的時候，它在盧煜明的腦海中幻化成了同源染色體。他思考良久的問題突然有了答案。

在很早的時候，弗萊明就看出了盧煜明的這個特質：「（他）能夠把非常寬泛的話題連接起來，而這些連接在別人是看不到的。」

唐氏綜合征並不是一種由基因突變引起的疾病，它是因染色體異常而引起的。患有唐氏綜合征的兒童，其21號染色體包含了三條染色體，而不是正常情況下的一對。這給他們的發育和健康帶來許許多多的嚴重問題。

在今天典型的臨床操作中，大約在孕10周之時，孕婦會進行一系列的產前檢查。醫生需要根據孕婦的年齡、超聲波結果，乃至對血液中特定激素和蛋白的檢測，來綜合判斷胎兒患有唐氏綜合征的可能性。如果一名婦女被認為具有高風險，那麼可能會繼續進行血漿DNA檢測，以獲得更加確切的結果——這就是盧煜明所發展出的技術在今天的一種應用。

另一種疾病，名字聽起來可能陌生一點——先天性腎上腺皮質增生症（CAH）。患有這種疾病的胎兒會製造過量的男性性激素。因此，如果是女孩患有這種疾病，她出生後將會帶有男性生殖器。但這種情況如果發現得足夠早，是有可能被逆轉的。

血漿DNA檢測最早可以在孕7周的時候就發現CAH，而只要在孕9周之前，就仍有機會通過給母體施用甾類激素的方法，來避免胎兒產生過量的男性性激素。

盧煜明的血漿DNA檢測方法2011年起開始用於檢測唐氏綜合征和其他染色體異常。這項檢測在今天已經可以在超過90個國家獲得，有超過百萬婦女從中受益。

科學旅途中的旅人

多年以來，盧煜明從太太Alice那裡獲得了很多支持。他們倆是在牛津大學攻讀博士學位期間相識的。Alice同樣來自香港，研究的是半導體物理。

「我們（的實驗室）遇到過挫敗……每當盧教授遇到這種情況，他都會跟太太Alice談，也會跟研究團隊談。」盧煜明現在的同事、香港中文大學病理化學教授趙慧君對我說。

在趙慧君看來，盧煜明既說不上是一名樂觀者，也說不上是一名悲觀者。「他喜歡真相和客觀，」趙慧君說，「他喜歡『黑與白』。」

「在科學上，我們基於已有的證據來提出假說。這就像是一種受過良好訓練的猜測。」她繼續說，「當我們得到一個新穎想法的時候，盧教授會很激動，而當假說被證明是正確的時候，他會更加激動。我們在收集信息的時候，我們只是客觀地闡述證據。我們不能持樂觀態度，期望我們的猜測是正確的。」

「簡單來說，我認為他是個務實和客觀的人。」趙慧君說。

現在，盧煜明的實驗室有一半的精力用於研究產前檢測，另外一半則用在癌症檢測上。後者的思路與產前檢測是相似的：癌細胞死亡時會向血液中釋放DNA，而盧煜明想要通過找到這些DNA來實現癌症的早期檢測。這件事的原理聽上去簡單，但操作起來，由於癌細胞釋放出來的DNA是微量的，並且它們混雜在大量的健康DNA之中，要將它們分離出來，是一件很有挑戰的事情。

「我認為值得解決的問題通常都是困難的，不然的話，很多問題早就已經被解決了。」盧煜明這樣說。

他這種做癌症早期檢測的路徑被稱為「液體活檢」。「最終，我希望通過驗血，利用循環DNA來篩查多種類型的癌症。」他說。

2016年，湯森路透將在科學界頗有知名度的「引文桂冠獎」授予了盧煜明，他由此也被廣泛認為是諾貝爾化學獎的熱門人物。

不管是在工作上還是生活上，盧煜明都是一名旅行者。閑暇之際，他會向同事推薦他去過的那些美好的目的地，比如坎昆和冰島。

「我就像是一個科學旅途中的旅人，去一些我從未去過的地方，才有可能成為第一個看到『某些風景』的那個人。」盧煜明曾經這樣說。「成為第二名，就意味著成為失敗者中的第一名。」他總是想成為第一個看見的那個人。

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