腫瘤骨轉移了，還能用什麼葯？

惡性腫瘤骨轉移所帶來骨痛、骨損傷應如何應對？廣泛應用於惡性腫瘤骨轉移的雙磷酸鹽，它的三代藥物都各有何千秋？

作者：JADE SNOW

來源：醫學界腫瘤頻道

骨痛、骨損傷等骨相關事件是惡性腫瘤骨轉移常見併發症，嚴重影響患者生活質量，其中前列腺癌骨轉移發生率高達85%-100%，乳腺癌骨轉移發生率65-75%，肺癌骨轉移發生率30-40%，腎癌骨轉移發生率20-25%。

在諸多惡性腫瘤骨轉移治療中，值得一提的是得到廣泛應用的雙膦酸鹽的第一代「氯膦酸二鈉」、第二代「帕米膦酸二鈉」及第三代「伊班膦酸和唑來膦酸」，那麼這一代又一代的雙膦酸鹽又有什麼共性和個性呢？

共性篇

1.作用機制

雙膦酸鹽與在骨吸收活躍處的骨礦化基質結合，隨後通過細胞吞飲作用被破骨細胞吸收，形成ATP類似物，激活半胱天冬酶，導致破骨細胞凋亡，抑制骨質的溶解吸收，改善骨質疏鬆和惡性腫瘤轉移所致的骨質破壞。

2.適應症

1）骨轉移引起的高鈣血症、骨痛;

2）ECT異常,X線或C T、MRI證實骨轉移;

3）ECT異常,X線正常,但C T或MRI顯示骨破壞;

4）無骨痛癥狀,但影像學診斷為骨破壞。

但有以下幾種情況，不推薦使用雙膦酸鹽:

1）ECT異常,X線正常,CT或MRI也未顯示骨破壞;

2）存在骨轉移風險(LDH或ALP增高)的患者。

3.停葯指征

1）用藥過程中檢測到與雙膦酸鹽治療相關的嚴重不良反應;

2）治療過程中出現腫瘤惡化,或出現其臟器轉移並危及患者生命;

3） 繼續用藥不能獲益。

個性篇

1.抗骨溶解效力

雙膦酸鹽其中一條側鏈使鈣離子晶體與骨礦化基質(羥磷灰石)高度親和,另一條側鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同，以氯膦酸二鈉為參比，各代結構特點及抗骨溶解效力見下表：

2.用法用量

第一代雙膦酸鹽藥物(氯膦酸)和第二代雙膦酸鹽藥物(帕米膦酸二鈉)能改善腫瘤骨轉移患者疼痛、 控制病情、預防骨轉移的併發症和提高患者生活質量方面。第三代雙膦酸鹽藥物伊班膦酸、唑來膦酸在此基礎上,還能顯著降低惡性腫瘤骨轉移的高鈣血症, 增加骨質密度,減少骨代謝紊亂。

對於骨轉移伴嚴重疼痛的患者,伊班膦酸負荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉移患者的 疼痛。雙膦酸鹽治療骨轉移的劑量和給藥方案見下表：

其中氯膦酸二鈉口服劑型在服用時，必須空腹用水送服，不能與牛奶、含鈣食物同服，以免影響骨磷吸收，而且在服藥2h內不得進食。

3.用藥監護

用藥前監測患者血清電解質水平 ,重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標;用藥期間應定期(3個-6個月)監測血鈣及腎功能。

對少數患者長期使用雙膦酸鹽後有發生頜骨壞死的風險(由高到低為唑來膦酸 、帕米膦酸二鈉 、伊班膦酸),應在用藥前進行口腔檢查,並進行適當的預防性治療;用藥期間應注意口腔衛生 ,盡量避免包括拔牙在內的口腔手術;如出現牙齦腫痛應停用,必要時下頜骨攝片評估風險。

靜脈應用時需注意急性期反應,發生率由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸,可預防性或治療性使用鎮痛葯緩解,無需停葯。

4.劑量調整

由於靜脈應用雙膦酸鹽類藥物可導致腎損害，所有靜脈應用雙膦酸鹽的患者均

需進行腎功能監測，當血肌酐異常時，除口服劑型氯膦酸二鈉不需調整劑量外，其他均需調整劑量。

1）氯膦酸二鈉劑量調整方法：

2）帕米膦酸二鈉劑量調整方法：

若在治療中出現腎功惡化，應停葯直至肌酐水平回至基線值的10%以內。在臨床試驗中，腎功能惡化定義如下：若肌酐水平基線正常，上升0.5mg/dl；基線值異常，上升1.0ml/dl。輕度(肌酐清除率61-90ml/分鐘)或中度(肌酐清除率30-60ml/分鐘)腎功能不全患者不需調整劑量，只要輸注速度不超過90mg/4小時(約20-22mg/小時)。

3）伊班膦酸劑量調整方法：

4）唑來膦酸劑量調整方法：

如果本品的輸注時間少於15分鐘，肌酐升高的風險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘並仔細監測。雖然在不少於15分鐘的時間內給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低了，但是病人的腎功能減退癥狀仍然會發生。在治療期間若有證據證明病人出現了腎功能減退的癥狀，應停止用藥。只有當肌酐濃度恢復到基線值的10％以內的時候，才可以考慮重新用藥。

後記

在使用藥物治療骨轉移的同時，還應建議患者採取可降低骨質丟失的生活方式：

飲食方面：無高鈣血症的患者建議進食高鈣食物（如乳製品、綠葉蔬菜）或補充鈣劑，每天攝入約1200mg，在補鈣的同時，可每天日晒15-30min、進食富含維生素D的食物（如富含脂類的魚、油、肝臟和穀類）補充維生素D的攝入量或直接補充維生素D（400-800IU/d）；

加強鍛煉：可根據患者的健康狀態和年齡，選擇適當的負重性體力鍛煉，以增強骨骼和肌肉的強度。

改變不良生活習慣：如戒煙、降低飲酒量以及避免咖啡因攝入等。

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