2016年12月23日Science期刊精華

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1.Science：利用三維結構變化揭示細菌視紫紅質工作機制

doi:10.1126/science.aah3497

在一項新的研究中，利用強大的新工具，來自日本、法國、瑞典、瑞士、韓國和德國的研究人員展示了作為一種質子泵，細菌視紫紅質（bacteriorhodopsin）如何利用光線讓質子跨過細胞膜，從而產生能夠被用來驅動細胞活動的電荷差異。相關研究結果發表在2016年12月23日那期Science期刊上。

細菌視紫紅質是一種吸收光線並且進行質子跨細胞膜運輸的蛋白---生物系統中的一種關鍵功能。但是科學家們長期以來想要知道它是如何做到這點的，而且它如何推動質子進行單方向運輸：從細胞內部運輸到細胞外面。

在當前的這項研究中，研究人員採用了一種被稱作時間分辨串列飛秒晶體學（time-resolved serial femtosecond crystallography）的技術：他們基於一種泵浦-探測方法（pump-probe method），在細菌視紫紅質被光線照射後，在多個時間點上獲得上千張細菌視紫紅質的結構圖片。當將這些圖片結合在一起時，他們能夠揭示出這種細胞膜蛋白如何能夠逆著電荷梯度將質子轉運到細胞外面帶更多正電荷的環境中，從而像電池那樣產生能夠被用來驅動化學反應的電荷差異。

論文第一作者、日本理化學研究所SPring-8中心科學家Eriko Nango說，「在這項研究中，我們能夠揭示質子轉移機制，從而終結關於這個機制的長期爭論。這種光激發導致視黃醛---吸收光線的細菌視紫紅質中的一個關鍵部分---發生構象變化。這接著導致視黃醛上方的氨基酸殘基移向細胞質中，水分子短暫地出現在那個空間中來協助主要的質子轉移。在此之後，一系列微妙的分子級聯事件阻止質子向後移動，因而推動質子轉移到細胞外面。」

2.兩篇Science揭示家族性高膽固醇血症發病率及其基因變異

doi:10.1126/science.aaf7000; doi:10.1126/science.aaf6814; doi:10.1126/science.aal4573

由美國格伊辛格衛生系統（Geisinger Health System, GHS）和Regeneron遺傳學中心（Regeneron Genetics Center, RGC）合作開展的一項研究發現一種威脅生命的被稱作家族性高膽固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）的遺傳病未被充分診斷和治療。相關研究結果發表在2016年12月23日那期Science期刊上，論文標題為「Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system」。GHS和RGC合作完成的另一項發表在同期Science期刊上的研究描述了DiscovEHR組群（DiscovEHR cohort）中首批50,726名成年人參與者的外顯子組測序和分析結果，其中這些人都是格伊辛格MyCode社區健康計劃（Geisinger MyCode Community Health Initiative）的成員。

在針對FH的研究中，研究人員研究了DiscovEHR組群中導致FH的基因變異體，然後將這些研究結果與包含在格伊辛格電子健康記錄中去除身份信息的這些病人的病史進行比較。傳統上，在美國，FH是在具有高膽固醇的而且也具有早期心臟病和中風家族史的病人體內得到確診的。對FH的遺傳測試當前在臨床實踐中並不是常見的。

格伊辛格衛生系統臨床基因組學主任Michael F. Murray博士說，「這項研究表明FH發病率要大約是曾經認為的2倍，而且對FH的大規模遺傳測試有助鑒定出在其他情形下會被漏檢的病例。如今，我們希望利用DNA測序對病人進行更好地管理。」

在第二項研究的眾多發現之一是每256人當中有1人擁有來自三種FH基因中的一種基因的致病性突變。它表明攜帶一種有害的FH基因變異的參與者要比沒有一種FH基因變異的那些人具有顯著更高的「壞」膽固醇。他們也具有顯著增加的一般冠狀動脈疾病和早發冠狀動脈疾病發生幾率。

第二項研究鑒定出已被確定導致FH的基因LDLR、APOB和PCSK9中的35種突變。僅有24%的攜帶導致FH的基因變異的人在他們的電子健康記錄中有充分條件來支持可能的或確定的FH確診，這意味著若沒有基因確診，這些病人中的很多人將未被確診和可能未被治療。確實，42%的攜帶這些導致FH的基因變異的人最近並沒有服用他汀類藥物，即降低膽固醇的一線藥物。在接受他汀類藥物治療的攜帶導致FH的基因變異的人當中，不到一半的人實現降低膽固醇的目標。

3.Science：鑒定出胚胎髮育期間控制皮膚細胞長出毛囊或汗腺機制

doi:10.1126/science.aah6102; doi:10.1126/science.aal4572

在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員鑒定出在胚胎髮育期間參與控制皮膚細胞長成汗腺還是毛囊的分子信號和時間選擇。他們描述了他們如何利用小鼠的獨特性質更多地了解皮膚細胞發育的過程。相關研究結果發表在2016年12月23日那期Science期刊上，論文標題為「Spatiotemporal antagonism in mesenchymal-epithelial signaling in sweat versus hair fate decision」。來自中國醫科大學的Yung Chih Lai和Cheng-Ming Chuong針對這項研究發表一篇觀點類型的文章。

小鼠是獨特的，這是因為它們背部上的皮膚細胞僅允許毛囊產生，而它們腳部上的皮膚細胞僅允許汗腺產生。這允許研究人員有機會通過對這兩者進行比較更多地了解這種發育。他們發現在小鼠體內導致皮膚髮育的幹細胞在參與控制哪種細胞結構類型產生的蛋白表達上存在差異：比如，一類被稱作間充質源性骨形態發生蛋白（BMP）的蛋白在腳部上發現的細胞中更加豐富，特別是Bmp5發揮著一種特別重要的作用。當Bmp5被阻斷時，在小鼠腳部產生的汗腺數量顯著降低。他們也發現WNT和FGF蛋白等其他參與的分子信號，當在小鼠體內進切換時，會導致皮膚細胞發育的最終結果發生交換，也就是產生毛囊而不是汗腺。

研究人員將這些結果與人皮膚細胞樣品進行比較，結果發現BMP和FGF蛋白在胚胎髮育17周期間要比第15周期間更高水平地表達，而之前的研究已證實這是皮膚細胞由長出毛髮過渡到汗芽（sweat-bud）形成的時期。

4.Science：解析出寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶的晶體結構圖

doi:10.1126/science.aai9309

近期的寨卡病毒流行病強調了開發抗病毒藥物的迫切性。一種重要的藥物靶標是這種病毒的NS2B-NS3蛋白酶，即一種在病毒複製中起著至關重要作用的酶。Zhenzhen Zhang等人報道了這種蛋白酶作為游離酶時和當一種肽在反向位置結合到它的活性位點時的高解析度晶體結構。這些結構表明不同於其他的黃病毒，這種蛋白酶採用一種封閉的構象：NS2B和NS3結合在一起形成空的底物結合位點。再者，底物結合并不實質上改變這種酶的構象。

5.Science：絲氨酸蛋白酶調節植物肽激素成熟

doi:10.1126/science.aai8550

將要長出種子的花朵將在一種受到調節的被稱作脫落的過程中落下它的花瓣。Katharina Schardon等人在模式植物擬南芥中分析了調節花器官脫落的肽激素。他們利用蛋白酶抑制劑的組織特異性表達來鑒定出類似枯草桿菌蛋白酶的絲氨酸蛋白酶作為激素原轉化酶（prohormone convertase）發揮作用，而這種激素原轉化酶是植物中肽激素產生所必需的。

6.Science：活躍的皮層樹突調節感覺

doi:10.1126/science.aah6066

是什麼決定著對感官刺激的檢測？為了解答這個問題，Naoya Takahashi等人在小鼠體內將體內雙光子成像、電生理學分析、光遺傳學和行為分析結合在一起。在軀體感覺皮質中，錐體神經元的尖端樹突的鈣離子信號控制著小鼠鬍鬚的感覺閾值。較強地降低樹突中的鈣離子信號會破壞這種感覺檢測閾值以至於一種相同的刺激不再被注意到。

7.Science：監控昆蟲的遷移

doi:10.1126/science.aah4379

我們對脊椎動物在全球遷移了解很多。然而，生活在這個星球上的很多動物是無脊椎動物，我們對它們的遷移知之甚少。Gao Hu等人在10年內監控英國南部大型昆蟲和小型昆蟲的遷移。他們發現每年有1萬億多隻昆蟲穿越過這個區域。如此龐大的生物遷移對這些昆蟲遷移的兩地之間的生態系統產生相當大的影響。