培養皿中製造人類器官，長生不老不再是夢？

前言

生命最大的奧秘之一，就是從一個受精卵開始，最終發育成由數十億個細胞、上百個器官組成，內在運行受時空精密調控的有機體。今天，我們要說說人類器官。人類體內的每個器官都由多種細胞有序組成，具有精妙獨特的內部結構和複雜的功能。人類一直試圖搞清楚：是什麼力量使細胞組合成如此精妙的結構？能不能人工複製這種結構？

從「海綿寶寶」說起

細胞神奇的自組裝潛能

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早在1907年，美國北卡羅來納大學的威爾森（Wilson）在《科學》雜誌上記錄了這樣一個現象：海綿動物（一種多孔濾食性生物體）在實驗室一定培養條件下會去分化而形成缺乏典型成體結構的團塊細胞——簡單地說，這個生物體「還原」到發育更早期的狀態了。但神奇的是，當這些團塊細胞被分成小塊放回自然水域環境中培養時，每一塊又能發育成一個完整的海綿動物。這個發現提示，海綿中某些去分化的細胞能在一定培養條件下，自發形成新的具有有序結構的個體。

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那麼，結構更為複雜的高等動物的細胞有沒有這種功能？

為研究這個問題，科學家們採取了一個簡單直接的實驗策略——他們在體外培養皿中把組織器官中的細胞進行打散，然後觀察被打散的細胞能否重新聚合，形成有序的生理結構。

今天，我們已經知道，這就叫細胞的「自組裝潛能」。但科學發展的過程曲折而多彩。1960年，洛克菲勒研究所的威斯和泰勒從8到14天的雞胚中取出的腎、肝臟和皮膚，打碎、經酶消化並通過濾膜過濾去除團塊後，將得到的單細胞群體移植到雞胚的絨毛膜尿囊中生長。移植9天後他們解剖發現這些植入的單細胞群體非常神奇地又重新組成和體內發育器官非常類似的組織結構。

這個實驗巧妙地證明了科學家們的猜想：來自某個特定器官或組織的細胞群體具有某種內在的潛能，可以使它們重新自發組合形成和原先器官類似的組織結構，而潛能似乎來自細胞本身而和體外環境關係不大。

1962年普林斯頓大學的斯坦伯格針對此現象提出differential adhesion hypothesis理論，即細胞群體中不同類型的細胞會根據本身不同的吸附特徵進行組合，具有相似吸附特徵的細胞類型更傾向於聚集在一起，從而形成熱力學上最穩定的狀態。

之後，越來越多實驗結果支持這一假說，並提示表達在細胞表面的吸附蛋白可能決定了細胞的吸附特徵。吸附蛋白是一類具有黏附能力的蛋白質，如整聯蛋白、鈣黏著蛋白等，主要介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質之間的接觸。接下來，科學家們發現，當把一些具有一定分化能力的細胞放在三維環境培養時，這些細胞能進一步分化，同時分化後的細胞能自發組合起來，形成某種有序的結構。

最佳的「種子細胞」

幹細胞「造」人類器官

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前面的研究，讓人類對細胞的了解加深了很多，但這樣形成的結構相對單一。幹細胞領域的發展，給科學家帶來了更多可能，幹細胞也被稱為體外類器官培養的最佳「種子細胞」。

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20世紀末以來，多種幹細胞在實驗室被成功分離或獲得，它們具有強大的自我更新和分化潛能。目前用於類器官培養的幹細胞主要分為兩大類：一類是成體幹細胞，通常指存在於已經分化組織中的未分化細胞，具有一定自我更新能力，並能夠定向分化成組成該類型組織的終末分化細胞。另一類是多能幹細胞，比成體幹細胞具有更強的自我更新能力和更高的分化潛能，能分化出多種細胞組織，胚胎幹細胞就是一種多能幹細胞。

科學發展經歷了很多摸索，但現在回看，從幹細胞到類器官的體外培養，簡單得讓人驚嘆！典型的培養方法是將分離的成體幹細胞或者多能幹細胞培養在一個支持介質上，為幹細胞提供一個三維生長的環境，同時在對體內器官發育的認識基礎上，在基質中添加特定的細胞因子，對參與特定器官形成的信號通路進行調節。在這樣的培養環境下，幹細胞經由定向分化和自組裝形成具有和體內器官或組織很相似的類器官結構。

2008年，日本神戶理化研究所發育生物學研究中心的笹井芳樹研究組從多能幹細胞成功培養出類似大腦皮層結構的分層球體；2009年荷蘭烏德勒支大學的克里夫研究組從腸道成體幹細胞培養出類似腸道絨毛和隱窩的腸道類器官；2011年俄亥俄州辛辛那提兒童醫學中心的威爾士研究組從人多能幹細胞中培養出腸道類器官；同年以及隨後的2012年笹井芳樹研究組分別從小鼠和人的多能幹細胞培養出視杯結構；2013年，奧地利維也納分子生物技術研究所的諾布里奇實驗室從人類多能幹細胞培養出具有人類大腦皮層中腦葉類似結構的大腦類器官；日本橫濱市立大學的谷口實驗室由多能幹細胞培養出微型肝臟類器官；2015年，澳大利亞昆士蘭大學的里特等實驗室由多能幹細胞培養出微型腎臟類器官……培養皿中「長出」的人類器官越來越多——已經報道能在體外通過幹細胞培養獲得的還包括肺、胃、甲狀腺、胰腺等多種類器官。

科學家在培養皿中培養出「迷你大腦」示意圖

類器官具有令人十分期待的應用前景。

——從幹細胞到類器官的體外形成過程可用於發育生物學的研究；

——從病人體內獲得的幹細胞，可以生成具有病人致病遺傳背景的類器官，是能夠用於致病分子機制研究的很好的疾病模型，並且可用於針對性的藥物篩選和毒理檢測；

——藉助日新月異的生物工程學，多種類器官可以有機組合在微流體晶元上，形成簡易的替代「人體」，提供高效的人體替代檢測平台，用於藥物篩選、環境污染物毒性，甚至營養代謝等多種複雜的生理過程分析。

要承認的是，實驗室培養出的還是只是「類器官」，其體積和結構仍然和體內器官有很大差距，在類器官的血管和神經化、免疫細胞的加入等方面仍需要深入研究，但這些類器官的出現為最終在實驗室培養出人類器官指明了努力的方向。或許到了那天，人類將實現器官「定製」和「修補」，長生不老不再是夢！