糖尿病降血壓：可以用利尿劑嗎？如何用？

患者男，48 歲，既往 2 型糖尿病 5 年，高血壓病 3 年（血壓最高 200/100 mmHg）。平時口服二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖，HbA1c 為 8.5%，口服苯磺酸氨氯地平（每日 10 mg）及培哚普利（每日 8 mg）控制血壓，血壓 140～150/95～100 mmHg。此次因血糖、血壓控制不佳入院。

查體：血壓 150/100 mmHg，心率 72 次/分，身高 172 cm，體重 85 kg，BMI 28.73 kg/m2，腰圍 90 cm，腹部、四肢無陽性體征。初步檢查肝功能正常，腎功能示血尿酸 470μmol/L，血脂全套示總膽固醇 6.2 mmol/L，低密度脂蛋白 3.8 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐為 28.6 mg/g，超聲示中度脂肪肝。

初步診斷：2 型糖尿病，高血壓病，高尿酸血症，脂肪肝。

降糖方案在原有基礎上加用 GLP-1 受體激動劑，加強生活方式干預，降壓方案如何調整？

CCB 和 ACEI 類藥物使用到最大量，血壓仍未達標，咋辦？加用利尿劑？患者糖尿病+高尿酸血症，內分泌醫生心中不免擔憂：利尿劑對血糖、血尿酸、血電解質的影響……嗯，這是個問題。

三類利尿劑，作用大不同

根據作用部位或按其利尿效能不同，常用的利尿劑可分三類：

襻利尿劑/袢利尿劑：代表藥物有呋塞米、托拉塞米等；

噻嗪類利尿劑：作用於遠曲小管，阻斷鈉-氯共同轉運體而利尿，對尿液濃縮過程無影響，利尿作用中等；

保鉀利尿劑：可抑制遠曲小管和集合管的鈉-氫共同轉運體（如氨苯蝶啶），或與醛固酮受體結合，拮抗其作用（如螺內酯），總體利尿作用弱。

其中，噻嗪類利尿劑又可分為噻嗪型（thiazide-type，TT）利尿劑和噻嗪樣（thiazide-like，TL）利尿劑。TT 利尿劑的化學結構由苯並噻二嗪核和磺醯胺基組成，包括氫氯噻嗪和苄氟噻嗪等；TL 利尿劑的化學結構與 TT 利尿劑不同，但也含有磺醯胺基，包括氯噻酮、吲達帕胺等。

三點擔憂，或成用藥障礙

國內三甲醫院門診的受訪醫生中僅有 12 % 在使用利尿劑進行降壓治療。對不良反應的擔憂，可能是利尿劑使用率較低的原因之一，尤其在糖尿病患者人群中。總的來說，臨床醫生主要擔憂以下三點：

電解質紊亂：主要是低鉀血症、低鈉血症、低鎂血症和低磷血症，噻嗪類可促使遠曲小管對鈣重吸收增加，在腎功能不全者可能誘發高鈣血症。

糖代謝障礙：引起血糖升高的機制尚不清楚。一方面可能因低血鉀可使胰島素分泌減少，另一方面由於繼發性 RAAS 的激活產生胰島素抵抗。

血肌酐及血尿酸升高：血清肌酐水平常一過性增加，可能與血壓降低後腎臟灌注減少有關 。利尿劑競爭性抑制尿酸排泄，血容量減少所致的尿酸重吸收增加而升高血尿酸水平。

從機制到循證，利尿劑不該「失寵」

噻嗪類利尿劑用於治療高血壓的歷史已經超過 50 年，被國內外權威指南列為一線降壓藥物。

2015 年荷蘭學者在《Hypertension》發表的一項系統評價和 Meta 分析提示，TL 利尿劑較 TT 利尿劑使心血管事件和心力衰竭的額外風險分別減少了 12% 和 21%。

另一項老老年高血壓試驗（HYVET）證實，與安慰劑組相比，吲達帕胺治療組可使各種致死性、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低。

回顧 1991 年發表的 SHEP 研究，這是一項大規模、多中心、隨機的安慰劑對照研究，評價了氯噻酮對 4736 例老年收縮期高血壓患者腦卒中及其他重要臨床事件的預防作用，平均隨訪 4.5 年，結果氯噻酮可使腦卒中減少 36%，非致命性心力衰竭和心肌梗死分別減少 54 % 和 33 %。

此後對受試者延長隨訪 10 年, 結果發現原先使用安慰劑的患者儘管後來加用了有效的降壓治療，氯噻酮治療組的死亡或非致死性心血管事件發生率仍顯著低於對照組，其中合併糖尿病患者的獲益更大。

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這些循證依據提示糖尿病伴高血壓患者長期使用 TL 利尿劑安全有效。

再看糖尿病患者，其血壓升高具有容量依賴性特徵。另外，2 型糖尿病肥胖人群較多，其脂肪組織大量增加，擴充了血管床，血液循環量相對增加。這些病理生理特點決定了糖尿病患者適合利尿劑治療，尤其是具有心血管獲益的 TL 利尿劑，意義不言而喻。

美國糖尿病學會（ADA）在 2018 年版糖尿病醫學診療標準中，TL 利尿劑依然與 ARB、ACEI 等藥物地位等同，用於糖尿病合併高血壓降壓治療（證據水平 A 級）。

2017 年 ADA 發布的糖尿病和高血壓立場聲明，也在降壓治療建議中肯定了 TL 利尿劑的地位——無論單葯或聯合治療，TL 利尿劑均可作為起始治療藥物，而使用三種降壓藥後血壓不達標或不耐受，可考慮螺內酯等鹽皮質激素受體拮抗劑。

從治療建議的流程圖可以看出，只要患者治療耐受、血壓達標，繼續目前治療，說明 TL 利尿劑在糖尿病患者中可以長期應用。

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所以，從機制到循證，在糖尿病合併高血壓的降壓治療上，利尿劑不應該「失寵」。

掌握六點，葯盡其用

對於糖尿病合併高血壓患者，建議做好以下六點，或許會能讓利尿劑葯盡其用，又能盡量規避不良反應：

牢記利尿劑禁忌證：低鉀血症、低鈉血症等電解質紊亂，以及未經降尿酸治療的痛風禁用利尿劑，甲狀旁腺功能亢進症及高鈣血症禁用噻嗪類利尿劑。

明確利尿劑適應證：無利尿劑禁忌症者均可使用利尿劑，尤其適合老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者。

選擇適合的利尿劑：當估計腎小球濾過率（eGFR）≥ 30 mL/(min?1.73m2) 時，宜選用噻嗪類利尿劑，尤其是 TL 利尿劑；當 eGFR

小劑量治療原則：噻嗪類利尿劑不良反應呈劑量依賴性，小劑量藥物對血糖的影響有限, 其他不良反應的發生率也較低，同時可達到較好降壓效果，推薦使用氫氯噻嗪 12.5～25 mg/d，吲達帕胺 1.25～2.5 mg/d 或其緩釋片 1.5 mg/d。

正確聯合用藥：降壓作用機制具有互補性的藥物聯合時，可互相抵消或減輕各自的不良反應，如噻嗪類利尿劑與 ACEI/ARB 聯用，ACEI/ARB 可抵消由利尿劑激活 RAS 而導致的對降壓效果的負面影響， 同時也能平衡和防止低血鉀等不良反應。

適當監測：長期用藥者血尿酸、血電解質、尿鈣等指標應定期監測。

對症處理：利尿劑引起低鉀血症多合併低鎂血症，可補鉀補鎂並進。低鈉血症時應增加飲食鈉鹽攝入，限制水攝入，必要時停葯。利尿劑通常不會導致尿酸蓄積，也很少引起痛風，如出現無癥狀高尿酸血症應多飲水，視情況同時給予碳酸氫鈉鹼化尿液，或丙磺舒、苯溴馬隆等藥物促進尿酸排出。

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