SITC免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理專家共識I 內分泌毒性

以免疫檢查點抑製劑「ICIs」為代表的腫瘤免疫治療在取得顯著療效的同時，也產生了毒性「irAEs」。2017年11月21日，美國腫瘤免疫治療學會（SITC）在JITC雜誌上發布了《免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理專家共識》。這是第一部由腫瘤免疫治療領域專家組織撰寫、多學科參與的irAEs管理專家共識。

SITC共識與前期發表的ESMO共識在專家組成、針對人群、AE處理推薦側重點存在一些差別。如今，腫瘤免疫治療在國內方興未艾，廣大腫瘤專業醫護人員對免疫治療基本知識的掌握水平參差不齊，對irAEs管理更是知之甚少。

為了幫助醫護人員、患者提高識別、報告和管理irAEs的認識和處理能力，CSCO免疫治療專家委員會「CSCO-IO」邀請了國內多名中青年專家對SITC專家共識進行了全文翻譯，並邀請CSCO-IO主任委員王寶成教授、副主任委員朱波教授審校譯稿。目前翻譯稿已完成，將陸續在《IO治療時訊》發布！

內分泌毒性臨床表現

最常見的兩種免疫相關內分泌毒性反應是：急性垂體炎「導致垂體功能減低，包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能減退症」和甲狀腺疾病或甲狀腺功能異常「主要是甲狀腺功能減退和甲狀腺炎」。

其他免疫相關內分泌疾病也有報道，但少有發生，包括原發性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血症和甲狀旁腺功能減退。這些併發症報道的數據不一，可能與非特異性的首發癥狀及臨床表現不同有關，比如頭痛、乏力、厭食和噁心，況且晚期腫瘤合併激素異常也很常見。

此外，基線篩查內分泌異常並非常規項目「甲狀腺功能檢查除外」；對可疑irAEs患者行經驗性糖皮質激素治療會干擾後續內分泌檢查結果，這使得診斷內分泌irAEs更加複雜。懷疑內分泌irAEs的臨床閾值很低；如果無法排除其他因素所致，則需要對內分泌異常展開診斷性檢查。

內分泌毒性診斷評估

推薦對內分泌irAEs的臨床表現進行監測，同時進行患者教育。在啟動免疫治療前，所有患者均須檢測甲狀腺功能「甲狀腺刺激激素[TSH]和遊離T4」、晨起腎上腺功能「促腎上腺皮質激素[ATCH]和皮質醇」，以及血糖情況「葡萄糖和糖化血紅蛋白[HbA1c]」。

如果患者首次出現血糖升高，則要進行血或尿酮體檢測。每次免疫治療前，應重複TSH和遊離T4檢測，同時對照基線水平，監測血糖變化。此外，推薦對晨起ATCH和皮質醇水平進行監測「每月1次，連續6個月；之後每3個月1次，連續6個月；最後每6個月1次，連續監測1年」。

垂體炎

垂體炎最常見於CTLA-4抗體治療「ipilimumab 3mg/kg發生率≤10%；10mg/kg發生率增加到17%」；ipilimumab聯合nivolumab發生率≤13% [10, 13, 16, 17, 57]。從開始使用ipilimumab到發生垂體功能減低的中位時間為8–9周，或第3周期ipilimumab治療後[15, 58]。

癥狀包括頭痛「85%」和乏力「66%」，但視覺改變並不常見。如果常規甲狀腺功能檢查發現TSH和遊離T4降低，則高度懷疑垂體功能減低，並提示中樞性因素可能。部分患者也存在不同程度的垂體前葉激素缺乏，如最常見的中樞性甲狀腺功能減低「>90%」，其次是中樞性腎上腺功能不全，這見於大部分患者[59–61]。

大約75%患者會同時出現中樞性甲狀腺功能減低和中樞性腎上腺功能不全；約50%患者會出現全垂體炎「腎上腺功能減低合併甲狀腺功能減低和性腺功能減退」[61–63]。鞍區MRI檢查可見垂體增大，出現時間早於臨床表現和生化異常。和基線水平相比，大部分確診的垂體炎患者MRI檢查都有異常表現，如垂體柄增厚、鞍區上凸、腺體信號不均勻強化。垂體增大在影像學上很常見，2個月的影像學隨訪顯示，所有病例垂體增大均有好轉[60, 64]。

根據臨床表現「頭痛、乏力」或生化分析結果「常規甲狀腺功能檢查提示遊離T4降低，和TSH正常或降低」，懷疑垂體功能減低的患者，推薦進一步檢測明確診斷。推薦的檢查包括早晨8點甲狀腺功能「TSH和遊離T4」、腎上腺功能「ACTH、皮質醇或1微克二十四肽促皮質素刺激試驗」、性腺功能「男性睾酮；女性雌激素、卵泡刺激素[FSH]、黃體刺激素[LH]」，以及垂體切面的鞍區MRI。這些檢查需在補充激素前進行。然而，目前尚無嚴格的垂體功能減低確診標準。推薦的確診標準包括：≥1種垂體激素缺乏「TSH或ATCH缺乏為必須」合併一種MRI異常，或≥2種垂體激素缺乏「TSH或ATCH缺乏為必須」伴有頭痛和其他癥狀。

如果患者確診垂體炎，需要接受激素替代治療「生理劑量的甲狀腺激素」。如果同時存在腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低，應在使用甲狀腺激素之前給予糖皮質激素，以避免腎上腺危象。如果患者出現嚴重頭痛、視覺改變或腎上腺危象，應給予高劑量糖皮質激素。腎上腺功能減低和甲狀腺功能減低是長期垂體功能減低的結果，大部分情況下需要終生的激素替代治療[59, 64–66]。所有腎上腺功能減退患者，都建議在醫生指導下獲取和佩戴醫療警示手環。

甲狀腺功能異常

大型III期臨床試驗結果顯示，甲狀腺功能異常的發生率為6-20%，包括甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。

甲狀腺功能減低

如果患者出現無法解釋的乏力、體重增加、毛髮脫落、畏寒、便秘、抑鬱和其他癥狀，須要考慮甲狀腺功能減低。TSH增高、遊離T4降低是甲狀腺功能減低的生化異常指標。有時須要進行甲狀腺抗體檢測，如甲狀腺過氧化物酶「TPO」抗體。確診為甲狀腺功能減低的患者建議服用甲狀腺激素，推薦每6-8周複查TSH和遊離T4，一旦達到維持劑量「TSH在正常範圍內」，每12周進行臨床和生化的再評估。

甲狀腺功能亢進

甲狀腺功能亢進「遊離T4或總T3升高，合併TSH正常或降低」可以繼發於甲狀腺炎或Graves』病。甲狀腺炎是導致甲狀腺功能亢進的最常見的原因，其中PD-1/PD-L1抗體導致的甲狀腺炎發生率要高於CTLA-4抗體。

Graves』病引起甲狀腺功能亢進非常罕見，多見於使用CTLA-4抗體的患者。甲狀腺炎引起的甲狀腺功能亢進臨床表現為體重下降、心慌、畏熱、震顫、焦慮、腹瀉和其他高代謝癥狀。如果患者同時服用β-受體阻滯劑，這些癥狀有可能被掩蓋。

通常情況下，大部分患者是無癥狀的「無痛性甲狀腺炎」，僅伴有生化指標的異常，包括遊離T4或總T3升高、TSH正常或降低。甲狀腺功能亢進多發生於使用免疫治療後1個月。如果臨床懷疑甲狀腺炎，須排除引起甲狀腺功能亢進的其他因素，如Graves』病，推薦檢查項目包括：促甲狀腺激素受體抗體「TRAb」、促甲狀腺素免疫球蛋白「TSI」和TPO水平，以及影像學檢查，如放射性碘攝取「RAIUS」或鍀[99Tc] 甲狀腺掃描「若近期使用過碘對比劑」。

甲狀腺功能亢進多為自限性，但免疫治療2個月、亞急性甲狀腺功能亢進持續1個月會導致永久性甲狀腺功能減低。通常，甲狀腺功能亢進的亞急性過程中予以保守治療已足夠，但對於有癥狀的患者，建議服用能阻斷α受體的非選擇性β受體阻滯劑；每2-3周複查甲狀腺功能；如果甲狀腺功能減低診斷成立，則推薦使用甲狀腺激素替代治療[59, 64] 。

1型糖尿病

如果患者出現多尿、口渴、體重下降、噁心和或/嘔吐，須及時排除1型糖尿病的發生或急性惡化。1型糖尿病的診斷和治療請參考已公布的糖尿病指南[67]。通過檢測相關抗體「包括谷氨酸脫羧酶[GAD65]、抗胰島素抗體、抗胰島細胞抗體、鋅轉運體8抗體」、C肽和胰島素水平可以鑒別1型和2型糖尿病。

內分泌毒性轉診建議

在任何情況下，對於疑似或確診的垂體功能減退、原發甲狀腺功能減低，甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎，1型糖尿病以及其他罕見的內分泌疾病患者，推薦轉內分泌科專科治療。

內分泌毒性管理（表3）

垂體炎

CTCAE描述

1級：無癥狀或輕度癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療

2級：中度癥狀；僅需要最小劑量，局部或非侵入性治療；限制適齡影響使用工具性日常生活活動

3級：嚴重或具有臨床意義但不會立即威脅生命；需住院治療或延長住院時間；癱瘓；個人自理能力受限

4級：危及生命；需要緊急干預處理

治療建議

• 如果出現≥ 2級irAE，暫停ICI。直至治療結束並有更合適的激素替代療法

• 如果中央型腎上腺功能不全：使用生理類固醇替代療法：氫化可的松~10 mg/m2 「HC 上午15 mg, 下午3點5 mg」

• 定期評估「例如，第一年每3個月，之後每6個月複查」：監測臨床癥狀和複查激素水平評估療效「皮質醇和ACTH和/或低劑量促皮質素刺激試驗」

• 如果中央型垂體功能減退 ：使用甲狀腺激素「左旋甲狀腺素片 1mcg/kg」

• 開始服用甲狀腺激素後，每6-8周複查甲狀腺功能，然後評估療效「第一年每3個月，之後每6個月複查」

• 如果中央型性腺機能減退，考慮癌種相關，每2-3個月複查激素水平和男性行睾酮檢測，女性行激素替代治療

• 如果是危重/危及生命的癥狀：如腎上腺危象，嚴重頭痛，視野缺失：

• 立即住院治療

• 急性期大劑量皮質類固醇治療「強的松1 mg/kg/天，或等計量甲基強的松龍治療」，1個月後逐漸停葯

• 腎上腺危象應按照標準治療指南方案進行治療

• 如果為中央型甲狀腺功能減退，激素治療後，使用甲狀腺素替代療法「方案同上」

注釋：在極少數情況下，行MRI檢查未發現垂體缺陷，考慮可使用大劑量皮質類固醇激素來預防激素分泌障礙

* CTCAE 4.0版中並無垂體炎定義。該分類是參考CTCAE中分類 「內分泌失調-其他」.

甲狀腺功能減低

CTCAE描述

1級：無癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療

2級：有癥狀；需要行甲狀腺激素抑制治療；影響使用工具性日常生活活動

3級：嚴重癥狀；個人自理能力受限；需要住院治療

4級：危及生命；需要緊急干預處理

治療建議

-irAEs ≥3級時暫停ICIs

-癥狀緩解至2級或更好時，繼續使用ICIs

-使用標準甲狀腺激素替代治療：年輕，平素體健的患者起始劑量可達到足量「1.6 mcg/kg」，但-對老年或有心血管疾病史的患者，劑量減量至25 -50mcg

-每6-8周檢測血TSH和遊離T4，根據結果調整用藥。如果TSH高於參考值範圍，增加12.5-25 mcg甲狀腺激素

-當使用維持劑量治療時，應每年或患者不適時進行一次評估

甲狀腺功能亢進

CTCAE描述

1級：無癥狀或輕度癥狀；只需臨床或診斷性觀察；暫無需治療

2級：中度癥狀；僅需要最小劑量，局部或非侵入性治療；限制適齡影響使用工具性日常生活活動

3級：嚴重或具有臨床意義但不會立即威脅生命；需住院治療或延長住院時間；癱瘓；個人自理能力受限

4級：危及生命；需要緊急干預處理

治療建議

-irAEs ≥3級時推遲ICIs

-行甲狀腺機能亢進的標準治療方案

-甲狀腺炎為自限性疾病，包括2個階段：在甲狀腺功能亢進階段：如果有癥狀，可使用β受體阻滯劑「如阿替洛爾25–50 mg每天，血壓可，心率

-Graves』病需要根據指南來進行治療。

1型糖尿病

CTCAE描述

1級：空腹血糖>正常參考值上限 - 160 mg/dL「>正常參考值上限- 8.9 mmol/L」

2級：空腹血糖>160–250 mg/dL「>8.9–13.9 mmol/L」

3級：空腹血糖>250–500 mg/dL (>13.9–27.8 mmol/L)；需要住院治療

4級：空腹血糖>500 mg/dL「>27.8 mmol/L」；危及生命

治療方案

-1型糖尿病合併糖尿病酮症酸中毒：推遲ICIs；住院治療以及根據指南進行規範化治療

-1型糖尿病不合併糖尿病酮症酸中毒：高血糖≥ 3級時推遲ICIs。當患者癥狀恢復至1級時，使用胰島素治療並繼續 ICIs。

-當患者癥狀恢復至1級時，根據指南使用胰島素治療並繼續ICIs。

-指導患者飲食和改變生活方式，定期監測血糖。

注釋：大劑量糖皮質激素「1 mg/kg/天」並非常規需要。

參考文獻：

1. Puzanov I, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21; 5(1):95.

2. 文中所列參考文獻請見原文.

編輯：王俊「解放軍濟南總醫院」

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