預測藥物引發的肝毒性

本周給大家分享的是發表在Analytical Chemistry上的文章，標題為Strategy for Hepatotoxicity Prediction Induced by Drug Reactive Metabolites Using Human Liver Microsome and Online 2D-Nano-LCMS Analysis，通訊作者是澳門科技大學的劉良教授和助理教授李娜，研究方向為中藥的質量控制。

本篇文章主要想解決的問題是藥物的肝臟毒性的臨床前預測。肝臟毒性是目前藥物撤出市場的主要原因，因此如果能夠在臨床試驗之前，針對潛在的藥物導致肝臟損傷（DILI）的程度進行預測將會非常有價值。研究發現，藥物的活性代謝產物（RMs）共價修飾在細胞內的蛋白上可能是產生藥物導致肝臟損傷的原因之一，但由於修飾蛋白的丰度很低，至今未出現有效的辦法來評估這種修飾的影響。

本文作者首先將一種人體中代謝產物尚不明確的藥物Toosendanin（TSN）在肝臟微粒體中與醯基化修飾的「模型」Lys和Cys進行共孵育，酶消化後在質譜上檢測其碎片離子的分布，猜測出可能的幾種修飾。隨後他們又在BSA和GAPGH蛋白上驗證了這幾種藥物RM修飾的發生。

為了提高質譜對低丰度的RM修飾蛋白鑒定的選擇性和靈敏性，作者採用了online 2D nano-LC-MS的技術，也就是將強離子交換柱與C18柱結合來做分離。使用這套方法他們最終在肝臟微粒體中發現了21種蛋白髮生TSN RM修飾，並對這些蛋白做了通路的分析，發現其中一部分與肝臟毒性相關。

鏈接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.7b02684

引用：DOI: 10.1021/acs.analchem.7b02684

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