使用光控開光連接的反相激活劑實現對多巴胺受體的光學控制

今天和大家分享一篇發表在JACS上的文章，作者是來自UCB的Ehud Y. Isacoff教授和來自Ludwig-Maximilians-Universitat的Dirk Trauner教授。Ehud Y. Isacoff教授課題組研究方向主要是：離子通道功能的機制研究，突觸發育和可塑性，神經迴路功能及設計新型探針對神經信號進行光學檢測；Dirk Trauner教授的研究方向是化學合成，天然產物化學，神經科學，細胞生物學和藥學。

G蛋白偶聯受體家族（GPCRs）控制生物體內一系列重要的生物進程，他們的原型視紫質和光控開關的連接基團（PTL）共價結合後具有光敏感性。而其他的G蛋白偶聯受體則既對光不敏感又不能共價結合PTL。文章作者的研究思路是將視紫質的邏輯應用到對光不敏感的G蛋白偶聯受體家族中，試圖實現對它們的受體特異性、細胞型特異性、時間空間高精確性的控制。

作者選用了多巴胺受體（DARs）作為研究對象，眾所周知，DARs和生物體的運動協調、食慾、一些令人不快的舉動及一系列諸如帕金森病、精神分裂症、情緒失調和成癮等等精神神經紊亂相關。如上圖所示：作者嘗試在常見的多巴胺受體激活劑PPHT上共價連接了PTL基團即偶氮苯衍生物基團成功得到一個光控開關連接的多巴胺受體化合物（AP），其中在PTL基團上連接了馬來醯亞胺基團後可得到圖中所示的MAP，MAP存在一對順反異構體，在UV下可從trans構型變為cis構型，在藍光下則相反。經過一系列的生化實驗證明cis-MAP （AP）對D1R依賴性的cAMP富集, D2R依賴性的G蛋白激活, D2R介導的抑制招募／D2R結合均有比trans-MAP（AP）更好的活性，且隨後作者證明了在紫外光切換到可見光藍光區的過程中，MAP中的馬來醯亞胺基團對DAR上受體結合位點附近不同位置的的cysteine結合後可發揮中樞抑制效應（I84C）或反相激活效應（G88C）。

總結來說，對DAR進行化學結構改造後的MAP，PTL基團上連接的馬來醯亞胺基團可以和DAR結合位點附近的特定部位的cysteine結合，從而快速可逆和選擇性地block住多巴胺對D1R和D2R的結合。由於連接基團連接位置的不同，MAP既可以作為一個光控開關的連接的中樞拮抗劑也可以作為一個反相激活劑。

作者的研究結果表明DARs經化學改造後，可通過光實現對G蛋白偶聯受體的選擇性遠程控制，為實現G蛋白偶聯受體家族的精準控制提供了一個模板。

文章鏈接：

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b07659

文章引用：

doi：10.1021/jacs.7b07659

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