2017，基因編輯的四個驚喜

1953年，科學家沃森和克里克發現了DNA雙螺旋結構，自此之後，人們知道了遺傳信息是由基因構成和表達。1963年，基因雙螺旋論被提出十年後，新一代科學家正式提出基因編輯療法——通過敲除或替代某部分基因，讓基因表達發生改變，增加或減少某些細胞功能，以治療、治癒某些疾病。

回首2017年，基因編輯給我們帶來了很多驚喜。

人類首例體內基因編輯手術在美進行

2017年1月，加州大學舊金山分校兒童醫院首次嘗試在人體內直接進行基因編輯，科學家向一名44歲的患者血液內注入基因編輯工具，以永久性改變基因的方式來治療亨特氏綜合征，亨特氏綜合征是一種罕見的、威脅生命的遺傳性疾病，由基因突變導致，患者細胞代謝廢物無法分解，累積在組織器官中，最終產生機能障礙。

此次科學家採用的基因編輯工具是第一代基因編輯工具—鋅手指核酸酶技術，該技術進行定位的序列更長，操作相對複雜，但基因編輯的精準度相對更高，如果此次試驗最終成功，基因編輯療法或將進入一個全新的發展階段。

美國進行首個人類胚胎 CRISPR 基因編輯實驗

2017年8月，美國科學家利用CRISPR技術，從一個人類細胞期胚胎中去除了引發肥厚型心肌病的MYBPC3基因，再次展示了CRISPR強大的基因編輯能力。

這是美國首例人類胚胎的基因編輯實驗，目前僅在實驗室進行，人類有一萬多種疾病由單個基因異常引起，如果使用 CRISPR 技術在胚胎期進行矯正，將可以治癒一系列遺傳性疾病，拯救上百萬生命。

該實驗中，研究人員使用12位女性捐獻者的卵子和一位攜帶 MYBPC3 基因的男性精子構建人的胚胎。然後，當精子被注射到卵子內時，CRISPR發揮作用，剪掉缺陷基因。隨著胚胎的分裂和生長，很多細胞都利用母本基因組中相應的正常基因進行了自我修復，糾正了原有的缺陷基因。實驗中，72%的細胞看起來得到了糾正，研究人員也沒有觀察到任何脫靶效應。

來自俄勒岡健康與科學大學的主要作者 Shoukhrat Mitalipov 介紹說，實際上，研究人員沒有編輯或修飾任何基因，僅僅用 CRISPR 技術糾正了突變基因。以後，這項技術有可能大大減輕攜帶這種遺傳疾病的家庭負擔。

威斯康星-麥迪遜大學的生物倫理學家 Alta Charo 認為，這項研究所展示 CRISPR 治療遺傳病的潛能，超過該技術引起的擔憂。在研究如何安全、準確編輯胚胎基因的道路上，這項研究邁出了重要而鼓舞人心的一步。

基因編輯有望將豬器官安全移植人類患者

同樣在8月，科學家使用基因編輯技術移除豬體內DNA中的危險病毒，從而有望在豬身體上培育出人類可移植器官。

豬類內源性逆轉錄病毒永久嵌入在豬類基因之中，最新研究表明，這種病毒可以感染人類細胞，具有潛在的威脅，該病毒的存在一直是阻礙轉基因豬類生長發育的主要障礙，並阻止轉基因豬對人類患者提供腎臟和其它移植器官。

研究中，研究人員使用多樣化基因編輯對克隆原發性豬纖維母細胞根除了內源性逆轉錄病毒，並成功培育出病毒失活豬，從而為提供更加安全有效的異種器官移植奠定了更好的基礎。

CRISPR基因編輯準確性大幅度提升

CRISPR-Cas9技術能夠可靠地發現和切割靶DNA序列片段，但是按照所希望的那樣修復這種切割是一種碰運氣過程，當目標就是校正DNA中導致遺傳疾病的鹼基變化時，高達50%的錯誤率是一個特別不容忽視的問題。

今年11月，美國威斯康星大學麥迪遜分校生物醫學工程教授KrishanuSaha領導的一個研究團隊開發出一種能夠讓這種修復不那麼容易地出錯新方法。

與標準的CRISPR技術相比，這種新方法精確重寫DNA序列的概率提高了10倍，這些研究人員利用一種被稱作RNA適配子（RNA aptamer）的分子膠組裝一種完整的CRISPR修復工具包，並將這種工具包運送到DNA切割位點上，從而實現更高的修復精準度。

比如，在添加熒游標記中，該方法允許研究人員很容易地在一個細胞群體中鑒定出所有經過精確編輯的DNA序列。Saha說，「通過尋找這些熒游標簽，我們能夠實現98%的準確率。」

同時，與現有技術相比，新方法還有其他的幾項優勢。首先，這種工具包僅含有非病毒試劑，這就簡化了生產過程，並降低了在未來開展遺傳手術臨床應用時存在的安全性問題。其次，將一種RNA適配子添加到這種工具包中要比修飾Cas9蛋白更加容易，而且提供更大的靈活性。

雖然2017年基因編輯領域又取得了諸多令人驚喜的進展，不過，不可忽視的是，由於其目前在技術、法律、倫理等方面還存在諸多問題，因此，基因編輯總體而言在臨床治療領域依然進展緩慢，目前，主要集中在單基因突變引起的疾病和罕見病領域，比如β地中海貧血病和鐮狀細胞病。

據國外媒體報道，日前，美國一家名為「CRISPR治療」的公司，也是首家獲得歐洲監管機構許可的公司，將在明年開展臨床試驗，其將利用CRISPR技術解決β地中海貧血患者的遺傳缺陷，該公司還計劃在明年上半年向美國食品和藥物管理局（FDA）申請批准CRISPR治療鐮狀細胞病的臨床試驗。

在歐洲，約有15000人患有β地中海貧血，美國約有10萬人患有鐮狀細胞病，這兩種疾病都是由基因突變引起的遺傳性疾病，這些突變基因導致血紅蛋白（紅細胞中一種重要的蛋白質）在整個身體內不能正常攜帶氧氣，通常情況下，父母雙方各自攜帶一個異常基因，孩子便會發生這種疾病。

同時，斯坦福大學醫學院的研究人員也將採用CRISPR治療鐮狀細胞病進行臨床試驗，該研究小組由兒科副教授Matthew Porteus領導，計劃在2018年—2019年開展臨床試驗。

在對鐮狀細胞病的研究上，CRISPR Therapeutics公司和斯坦福大學醫學院的研究人員採取的是不同的方法。

兩組均從患者的骨髓中提取幹細胞，然後用CRISPR技術改變它們，但是CRISPR Therapeutics公司不是試圖修復鐮狀細胞缺陷型基因，而是利用編輯工具使細胞產生另一種蛋白質，一種嬰兒型的血紅蛋白，修改後的細胞將被重新注入患者體內，該公司正在使用相同的方法來治療歐洲患有β地中海貧血的患者。

而在斯坦福的鐮狀細胞研究中，研究人員將試圖直接糾正血紅蛋白基因突變，將鐮狀細胞轉化為正常細胞，斯坦福大學將在Curative and Definitive Medicine醫學中心進行試驗。

相對傳統治療手段，基因生物編輯技術將給給患者帶來更多治癒的可能，並降低家庭的治療負擔。

比如現階段，規範性的終身輸血和去鐵治療是重型β地中海貧血病的主要治療方式，但治療費用極其高昂，而且需要進行頻繁的終身治療，據《中國地中海貧血藍皮書》顯示，傳統的終身輸血排鐵治療一生約需花費480萬元，是絕大多數家庭不可承受的沉重負擔。

此外，地貧造血幹細胞移植治療也是目前廣泛開展的臨床治癒地貧的治療方法，但據《中國地中海貧血藍皮書》顯示，2016年，到南方醫院尋找移植供者準備移植的人數達2255人，按每年完成78例地貧移植計算，最長待床期達到近30年。

而基因治療生物技術往往具有無需配型，減少移植併發症，無需長期服用免疫抑製藥物等方面的優勢，甚至達到根本治癒的目的。

文 醫谷

醫谷：擁有最全醫學大健康產業信息來源渠道，緊跟政策風向，傳播最新行業資訊;聚集國內外知名投資機構投資人，挖掘跟蹤創新項目，實現項目資本快速對接;網羅大量會展信息及展後報道，聚焦熱門產品技術，闡述專家大咖獨到見解。

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