科學家發現腫瘤微環境促進腫瘤生長的「秘密」

就像植物生長需要營養豐富的土壤和水源一樣，腫瘤周圍的組織、免疫細胞、血管和細胞外基質共同形成的「腫瘤微環境」也「幫助」腫瘤更快地進行增殖和「侵略」。缺少土壤和水源，植物就會枯死，那麼如果抑制腫瘤微環境，是不是也可以阻止腫瘤的生長呢？

腫瘤微環境

索爾克研究所的研究人員也有此想法，他們通過體外模擬發現了腫瘤是如何與其微環境相互作用，達到快速生長的目的的。不僅如此，他們還發現，抑制微環境中的信號通路，就可以抑制腫瘤的生長。這些研究成果發表在了《美國國家科學院院刊》上[1]。

研究選用的是胰腺癌模型，胰腺癌的難治程度是「有目共睹」的，五年生存率僅有5%左右，當年的喬幫主也是用盡了各種方法，在和胰腺癌抗爭了8年後仍然沒能「贏得這場戰爭」。研究的通訊作者，索爾克研究所基因表達實驗室的主任Ronald Evans說，化療和免疫療法對胰腺癌都不是十分有效，因此需要研究人員開發新的途徑去治療。

Ronald Evans（左一）和他的研究團隊

人體內有一類細胞叫做基質細胞，它們可以構成器官內的結締組織，起到支持和提供營養的作用。在過去的研究中，科學家們發現，腫瘤微環境中的基質細胞既可以發出支持腫瘤生長的信號，也可以發出抑制腫瘤生長的信號[2]，於是，Evans教授和他的團隊希望能夠明確地揭示出癌細胞是如何利用支持性信號來幫助自己生長的。

熒光成像圖，綠色為癌細胞，紅色為基質細胞

為了這個目標，研究人員們構建了一個三維培養體系，他們可以在這其中培養人類的胰腺腫瘤細胞，觀察在有基質細胞信號和缺少基質細胞信號的條件下，腫瘤細胞如何生長、發生怎樣的變化。經過對比分析，研究人員發現在有基質細胞信號存在的條件下，胰腺腫瘤細胞的代謝速度變快了，而且代謝物的組成水平發生了變化。涉及代謝過程的基因中，基質細胞信號誘導DNA上的組蛋白「乙醯化」，有2個基因的表達量因此增加。

這是怎麼回事呢？首先，在細胞核中，組蛋白能夠與DNA結合。其次，「組蛋白乙醯化」是一種表觀遺傳學修飾，乙醯基就好像是一個「標籤」被「貼到」了組蛋白上，而這個「標籤」決定了DNA在轉錄的時候對對應轉錄區域進行識別並轉錄，進而完成基因的表達。所以，當有「額外的」組蛋白乙醯化後，DNA進行了「額外的」轉錄，基因的表達量也就增加了。因此，研究人員想到，如果通過抑制劑來抑制這個過程，是不是就可以解決基因表達量增加和代謝變快的問題呢？根據過去的研究，他們選擇了一種叫做JQ1的抑制劑，它的作用是阻止標籤發揮作用，讓這些DNA不能進行「額外的」轉錄，它的表達量也就不會因此而增加了[3]。

DNA與組蛋白結合的三視圖

果然，當JQ1加入培養體系後，即使有基質細胞信號的存在，2個基因的表達量也沒有出現之前一樣的升高情況，代謝速度也恢復了正常。為了進一步證實JQ1在體內是否也有效果，研究人員在胰腺癌小鼠中也進行了實驗。經過14天的治療，小鼠體內胰腺腫瘤的增長顯著減慢，在實驗結束後，研究人員發現胰腺癌小鼠的胰腺重量比治療前降低了。

接下來，研究人員希望能夠更加深入地研究腫瘤微環境中是否還有其他途徑能夠支持腫瘤的生長，以及怎樣的劑量範圍既能夠抑制甚至減小腫瘤還能夠保證安全性。總之，這個研究為科學家在攻克腫瘤的道路上，又提供了一種新的可能性。

參考文獻：

[1]Sherman M H, Ruth T Y, Tseng T W, et al. Stromal cues regulate the pancreatic cancer epigenome and metabolome[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201620164.

[2] Rhim AD, et al. (2014) Stromal elements act to restrain, rather than support, pancreaticductal adenocarcinoma. Cancer Cell 25(6):735–747

[3]Jostes S, Nettersheim D, Fellermeyer M, et al. The bromodomain inhibitor JQ1 triggers growth arrest and apoptosis in testicular germ cell tumours in vitro and in vivo[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2016.