奇幻重磅：阿爾茲海默病患者為什麼會迷路？科學家揭秘摧毀人體「GPS系統」的罪魁禍首

上周，哥倫比亞大學醫學中心（CUMC）的Karen E. Duff博士和Syed Abid Hussaini博士聯合發布了一項重磅研究，CUMC稱他們或許找到了阿爾茲海默氏病（下簡稱AD）患者踟躕街頭，找不到回家的路的原因，他們的研究成果刊登在神經學領域著名研究期刊《Neuron》上(1)。

Duff和Hussaini團隊發現引起AD的Tau蛋白會在幫助動物定位的「網格細胞」內積累，導致素有動物體「GPS導航系統」美譽網格細胞受損。這也是科學界在AD患者大腦內發現Tau蛋白的29年之後(2)，在動物體內發現網格細胞的12年之後(3)，首次發現Tau蛋白與網格細胞互作。

Tau蛋白是Claude Wischik率先在1988年從AD患者大腦中分離出來的致病蛋白，在當年也引起了極大的轟動，然而，由於學界後來發現了β澱粉樣蛋白，而且從基因的層面找到了致病相關性，導致Tau蛋白多年以來一直受冷落（老年痴呆症特效藥終於要出現了！真是一部科學和資本的血淚傳奇 | 奇點實力派）。然而，在Wischik等人的不斷努力之下，Tau蛋白正獲得越來越多的關注，而且已經有針對Tau蛋白的AD藥物進入III期臨床（重磅：阿爾茲海默病「特效藥」LMTX臨床III期試驗結果公布，狐疑重重撲朔迷離 | 奇點實力派）。

這一回Duff和Hussaini團隊發現Tau蛋白損害網格細胞，不僅解釋了Tau蛋白對AD患者的毒害機制，而且也大大地提升了Tau蛋白在AD中的重要作用。因為Tau蛋白這回動了上帝給動物配的GPS。

很久很久以前，不知道有多久，就一直有個問題困擾著哲學家和科學家，「大腦究竟如何幫我們構建空間意識，並讓我們在複雜的環境中找到方向的？」後來這個問題也困擾著AD患者，「我怎麼就突然找不到回家的路了？」當然，正常人一直把「找到回家的路」看做理所當然，覺得人就該這樣，老馬就應該識途。這種思考問題方式的不同，分分鐘透露了你是個哲學家還是個普通人。

作為神經學研究人員，1967年還在倫敦大學學院做博士後的John O Keefe對這個問題也很感興趣啊。早在上個世紀60年代，O Keefe還20來歲的時候，他就想要解決心中這個疑惑，「我到底怎麼找到回家的路的，為啥不會迷路，我怎麼知道自己在哪兒的？」

John O Keefe

還好O Keefe是個科學家，他可以從大腦下手，一探究竟。如果他要是個哲學家，要是一直這樣問下去，保不齊有一天就會發現找不到回家的路了。

於是，O Keefe找來了一隻小鼠，在小鼠海馬體（之前的研究表明，海馬體與空間認知有關）里植入了非常靈敏的電極，他要看看，到底小鼠的運動與海馬體里的神經元有啥關係。

小鼠和人腦示意圖，其中黃色部分為海馬體

終於，O Keefe在小鼠海馬體里發現了一種特殊的細胞。當小鼠處在房間的某個特定位置時，海馬體中一個特定位置的細胞群會被激活（放電）；當小鼠跑到另一個特殊的位置時，又在海馬體另一個地方發現被激活的神經元。O Keefe當時認為，他應該是在海馬體找到了跟位置相關的神經元。這是科學家首次在動物大腦里找到跟位置相關的神經元，當時這個研究發表在影響力並不大的《Brain Research》上(4)。5年之後，O Keefe再次確認，他在海馬體里發現的神經元確實跟位置的認知相關(5)，後來這些細胞就叫做「位置細胞」。

O Keefe的發現在科學圈和哲學圈都引起了極大的轟動，在隨後的時間裡，科學家又發現了其他跟位置相關的神經細胞，例如告訴我們頭朝向的神經細胞，讓我們知道環境邊界的神經細胞，等等。直到2003年，布蘭迪斯大學Michael J. Kahana和加州大學洛杉磯分校Itzhak Fried首次將O Keefe發現的「位置細胞」延伸到人體(6)。

然而，刺激海馬體里位置細胞的信號是從哪裡來的呢？這個問題一直困擾著在O Keefe實驗室做博士後的May-Britt Moser和Edvard Moser夫婦。上個世紀90年代末，離開O Keefe實驗室到挪威科學技術大學任教的Moser夫婦開始攻克這個難題。Moser夫婦在自己的實驗室里，不斷的重複研究位置細胞，通過對海馬體周圍腦組織的精準失活處理，他們發現原來點亮海馬體內位置細胞的電信號，是從海馬體附近的內嗅皮層傳出來的(7)。

Edvard Moser（右）和May-Britt Moser夫婦

內嗅皮層也算是個研究禁區，因為在它旁邊是個大血管，一不小心就會戳個大窟窿，小鼠會當場斃命。Moser夫婦請教了神經解剖學家，在反覆練習之後，終於找到了適合插電極的位置。估計他們沒有想到的是，迎接他們的會是一個震驚世界的科研大發現(8)。

黃色海馬體附近的藍色部分為內嗅皮層

在一次例行的實驗中，Moser夫婦讓內嗅皮層中植入電極的小鼠在一個盒子里自由的奔跑，他們發現內嗅皮層里的神經細胞也會像海馬體的位置細胞一樣，在小鼠經過某個特定位置時被激活點亮。但是當小鼠跑到其他某些特殊的位置時，這些細胞還會被激活點亮。當小鼠在小盒子里跑一段時間之後，Moser夫婦在電腦上勾畫了小鼠內嗅皮層被激活的情況，但是他們看到的是一團重合的圖像。這讓Moser夫婦很是困惑，因為這些圖像看上去好像有一定的規律，但是又不明顯。

Moser夫婦拍攝的視頻，他們將小鼠運動的視頻與小鼠內嗅皮層電信號疊加在一起，似乎有什麼規律

就這樣，這個問題困擾了Moser夫婦好幾個月，直到有一天他們意識到，應該讓小鼠在更大的盒子里奔跑。當他們將小鼠放在大盒子里時，他們被震驚了。他們居然從內嗅皮層被激活的神經元里，看到了近乎完美的正六邊形(8)。不知道他們那一刻想到了什麼。當我知道這一切的時候，我看到了上帝。

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在更大的空間觀察，並將電信號視頻圖像抽象畫，Moser夫婦在內嗅皮層中發現了網格細胞構成的正六邊形。

實際上Moser夫婦實驗中用的盒子並不是正六邊形的，小鼠內嗅皮層中的正六邊形是外界環境在小鼠大腦中的投射。正六邊形中所有的點是小鼠對環境坐標的定位，小鼠通過這個對環境形成清晰的認識。經過近10年的潛心研究，Moser夫婦在內嗅皮層中發現了GPS定位系統，他們把這個定位系統叫做網格細胞。他們的這一重要研究成果，於2005年刊登在《自然》雜誌上(3)。當時並不清楚這種現象是否存在於人體。

直到2013年8月，時隔8年之後，美國德雷克塞爾大學Joshua Jacobs等人在《自然神經學》撰文稱，他們確定人體內也存在網格細胞(9)。這就意味著，當我們在到處閑逛的時候，我們大腦內嗅皮層中的網格細胞正默默地幫我們打坐標。然而，在2015年，O Keefe團隊的Julija Krupic發現，內嗅皮層中的網格細胞並非一直保持正六邊形的排列，而是會隨著環境幾何結構的變化而變化(10)。

由於倫敦大學學院的O Keefe教授和挪威科學技術大學的Moser夫婦在「發現大腦中形成定位系統的細胞」方面所做的重要貢獻，2014諾貝爾獎生理學或醫學獎頒發給了他們三位。

到這裡你應該已經明白了，在我們大腦里自帶的這個GPS系統里，內嗅皮層中網格細胞為我們勾勒了有具體坐標的地圖，海馬體的位置細胞告訴我們在哪裡（就是高德地圖裡隨著我們移動的小圓點）。

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據統計，有五分之三的AD患者在發病早期會表現出在街頭漫遊，迷路的癥狀。Duff博士說，「到目前為止，還沒有人發現Tau蛋白究竟是如何導致AD患者迷路的。」他們在小鼠的內嗅皮層細胞中表達人體的Tau蛋白，他們發現，內嗅皮層細胞中有Tau蛋白的小鼠在對環境的認知上，顯著低於對照組小鼠。通過組織學進一步分析發現，Tau蛋白在網格細胞中積累，導致網格細胞受損或者死亡。

「這個研究清晰的顯示了Tau蛋白的毒性，」因多巴胺的發現，而獲得2000年的諾貝爾生理或醫學獎的Eric Kandel說，「這是促進我們認識早期AD的經典研究。」

「這個研究第一次將網格細胞和AD聯繫起來了，」網格細胞發現者之一的Edvard E. Moser也給予這個研究極高的評價，「這個研究對於我們了解AD的早期發展至關重要。」

不僅如此，Duff團隊在2016年底還發現，Tau蛋白可以在大腦內的神經細胞間遊走，可以從一個神經元進入另一個神經元(11)。更可怕的是，神經元被激活會加快Tau蛋白的傳播，這也意味著時常被激活的網格細胞更容易受到傷害。

Duff博士和Hussaini博士團隊的這一發現的意義在於，AD的早期診斷可能因此發生重要變化。這一發現也給了正在開發針對Tau蛋白藥物的公司以信心，例如TauRx Therapeutics和AC Immune。同時，也給經顱刺激，深腦刺激和光療提供了新思路。

參考資料

【1】Fu H， Rodriguez GA， Herman M， Emrani S， Nahmani E， et al. 2017. Tau Pathology Induces Excitatory Neuron Loss， Grid Cell Dysfunction， and Spatial Memory Deficits Reminiscent of Early Alzheimer s Disease. Neuron

【2】Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8

【3】Hafting T， Fyhn M， Molden S， Moser M-B， Moser EI. 2005. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436：801-6

【4】O Keefe J， Dostrovsky J. 1971. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34：171-5

【5】O Keefe J. 1976. Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Experimental Neurology 51：78-109

【6】Ekstrom AD， Kahana MJ， Caplan JB， Fields TA， Isham EA， et al. 2003. Cellular networks underlying human spatial navigation. Nature 425：184-8

【7】Moser M-B， Moser EI. 1998. Distributed Encoding and Retrieval of Spatial Memory in the Hippocampus. The Journal of Neuroscience 18：7535-42

【8】Abbott A. 2014. Neuroscience： Brains of Norway. Nature 514：4

【9】Jacobs J， Weidemann CT， Miller JF， Solway A， Burke JF， et al. 2013. Direct recordings of grid-like neuronal activity in human spatial navigation. Nat Neurosci 16：1188-90

【10】Krupic J， Bauza M， Burton S， Barry C， O/ Keefe J. 2015. Grid cell symmetry is shaped by environmental geometry. Nature 518：232-5

【11】Wu JW, Hussaini SA, Bastille IM,Rodriguez GA, Mrejeru A, et al. 2016. Neuronal activity enhances taupropagation and tau pathology in vivo. NatNeurosci 19:1085-92