一個對中國患者極其重要的肺癌新葯

文|菠蘿

摘要：

·三代EGFR靶向藥物奧希替尼，全面優於化療。

·奧希替尼對中國不吸煙女性患者效果尤其好。

·奧希替尼對腦轉患者同樣有效。

·使用奧希替尼，需要配合基因測序。

（一）

最近，音樂之都維也納，響起了熱烈掌聲。

但不是因為音樂，而是因為科學。在這裡舉辦的世界肺癌大會上，公布了萬眾矚目的肺癌靶向藥物，奧希替尼的首個三期臨床試驗數據，結果令人振奮。

「奧希替尼」這個名字很多人不熟悉，但它有個如雷貫耳的小名：AZD9291！

這個葯還沒上市，就已經被廣大中國患者熟知。等著使用奧希替尼的患者，中國最多，沒有之一。

為什麼呢？

咱們先複習一下肺癌的分類：

肺癌=非小細胞肺癌（~85%）+小細胞肺癌（~15%）

非小細胞肺癌又可以按兩個系統分：

（按照細胞形態）非小細胞肺癌=腺癌+鱗癌+大細胞癌

（按照基因突變）非小細胞肺癌=EGFR突變+ALK突變+KRAS突變+BRAF突變+….

細胞形態和基因突變被結合在一起，才是比較完整的描述，比如EGFR突變肺腺癌，KRAS突變肺鱗癌，等等。

就像人有很多分類系統，人=高人+矮人；人=富人+窮人；人=帥人+醜人。結合起來才會有「高富帥」，「矮丑窮」。

奧希替尼是第三代EGFR靶向藥物，顧名思義，針對的是EGFR突變的肺癌患者。

很有意思的是，歐美肺癌患者中EGFR突變不到10%，而中國肺癌患者中卻有近30%，肺腺癌中更是高達50%以上！所以我常開玩笑，所有的EGFR靶向藥物，從一代到三代，都像是歐美藥廠專門給中國患者訂製的。

（二）

EGFR突變患者通常會先使用第一代EGFR靶向藥物，比如易瑞沙、特羅凱或者國產的凱美納。無論哪一個，最開始效果都往往很不錯，但可惜，通常1年左右，幾乎所有患者都會對一代靶向藥物產生耐藥性。如果腫瘤快速進展，就需要換藥了。

耐葯的出現，通常是因為癌細胞發生了變化，不同患者發生的變化是不同的。其中51%-63%有因為EGFR基因又產生了一個叫T790M的新突變(也是EGFR突變的一種)。這個突變，讓一代藥物無法再抑制突變蛋白，因而失效。

我們常把靶向藥物比作鑰匙，突變基因比作鎖。發生T790M突變後，相當於鎖換了，因此原來的鑰匙就沒用了。（下圖紅色的就是靶向葯，白色是突變的EGFR蛋白）

耐葯怎麼辦呢？以往耐葯後幾乎只能換成混合化療方案，但三代藥物奧希替尼的出現，給由於T790M新突變而耐葯的患者提供了更好的一個選擇。

它到底好在哪兒呢？請看奧希替尼單挑化療的三個回合：

第一回合，比中位無進展生存期。

• 奧希替尼10.1個月，化療4.4個月。奧希替尼勝！1：0！

第二回合，比客觀緩解率。

• 奧希替尼71%，化療31%。奧希替尼勝！2：0！

第三回合，比顯著副作用比例。

• 奧希替尼23%，化療47%。奧希替尼勝！3：0！

一句話，奧希替尼全面碾壓化療，不僅療效更好，副作用也更小。因此，理應成為T790M耐葯患者的首選。

這些數據是針對所有T790M突變患者而言的，如果對患者進一步細分，還有一些特別有趣的發現：

• 亞裔（含中國），比非亞裔患者受益大!

• 女性比男性患者受益大!

• 不吸煙比吸煙患者受益大!

加起來說明什麼？

說明雖然有T790M突變的患者，使用奧希替尼都會獲益，但它對中國廣大不吸煙的女性肺癌患者幫助會更大！

（三）

奧希替尼是「精準醫療」典型的例子。

所有EGFR一代耐葯的人都應該用奧希替尼么？

不是的！

它最有效的是針對T790M突變患者，這占耐葯患者的一大半。但對由於別的原因，比如cMET，或者HER2基因擴增而導致的耐葯，它效果並不好。加上奧希替尼價格不會便宜，所以我不推薦盲試。

為了不浪費寶貴的金錢和時間，EGFR突變肺癌患者如果出現耐葯，必須做的第一件事兒就是：對新的腫瘤進行基因測序！

千萬注意，必須測耐葯後的腫瘤，而不是最開始的腫瘤！

因為腫瘤在治療過程中是會不停變化的。現在的它，不一定是原來的它。

通過基因測序，如果確認T790M突變，那麼肯定應該考慮奧希替尼。如果沒有T790M突變，用其它療法，或許效果更好。

怎麼做基因檢測呢？

簡單來說，有兩種主要方式，一是檢測腫瘤組織（或胸水）樣品，二是檢測血液中的腫瘤DNA。前者是黃金標準，後者是最近飛速發展的「無創基因檢測」。

目前來看，推薦的還是用腫瘤組織（或胸水）樣品測序。但如果由於種種原因無法取樣（比如是骨轉或者腦轉），那麼液體活檢可以考慮。

這次的臨床試驗表明，腫瘤組織陽性患者，只有50%左右液體活檢也是陽性。所以，如果液體活檢是陽性，可以考慮使用奧希替尼，但如果是陰性，也不應該徹底放棄，而可以再嘗試組織活檢，以確定到底是否有T790M突變。

（四）

這次公布的數據還有一點讓很多醫生和患者特別興奮：奧希替尼對腦轉移有效！

這太重要了！

因為EGFR突變肺癌患者，50%以上都會發生腦轉移，比沒有EGFR突變的患者高很多。而一代EGFR靶向藥物，絕大多數會被血腦屏障擋在外面，無法進入大腦。所以，一旦發生腦轉，治療效果就大打折扣，患者生活質量和生存時間都會受到很大影響。

以往，對這些患者沒有什麼好辦法，通常只能放療。

但從動物實驗到早期臨床數據，大家都發現奧希替尼可以突破血腦屏障，所以大家一直很期待在大規模試驗中，它能對腦轉患者顯示療效。

很幸運，事實確實如此！

在這次參與臨床試驗的419位患者中，有144是腦轉移。化療組的中位無進展生存是4.4個月，而奧希替尼組延長到了8.5個月，和沒有腦轉移患者的效果幾乎一樣。這是以往藥物都沒有實現的。

值得一提的是，奧希替尼不僅可以縮小攜帶T790M耐葯突變的腦轉病灶，而且對還沒有耐葯的EGFR突變腦轉患者同樣有效。在另一個正在進行的代號為BLOOM的臨床試驗中，早期結果顯示，20位EGFR突變（無T790M突變）的軟腦膜轉移患者中，至少有7位情況出現顯著改善。

這說明，EGFR患者如果出現腦轉，無論是否有T790M突變，使用奧希替尼都很可能是比一代靶向藥物更好的選擇。

（五）

毫無疑問，奧希替尼這次的數據是極好的，肯定會改變EGFR突變肺癌的治療模式。奧希替尼目前已經在歐美和日本、加拿大、韓國、香港等地上市，在中國也正在加速審批，希望能儘快惠及患者。

菠蘿現在最關心的是還沒公布的總生存率數據。這個因為需要更長時間的追蹤，往往會過1，2年才知道。腫瘤縮小固然好，但能真正顯著延長患者的總生存時間，才真配得上「神葯」的稱號。

參考文獻：

1： Mok TS, et al. Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016

2：Yu HA, Arcila ME,Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquiredresistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers.Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.

3： Arcila ME, OxnardGR, Nafa K, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance toEGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a lockednucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180.

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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