Nature：揭示microRNA沉默基因機制

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為了理解microRNAs如何調節基因和它們在分子水平上如何影響人類疾病，科學家們面臨著一個難題：這些微小的RNA分子如何在擁擠的細胞舞池中發現它們的被稱作為mRNA的舞伴？

microRNAs與mRNAs結合，降低蛋白表達。但是在擁擠的細胞舞池中，存在多得多的靶mRNAs，這就讓科學家們考慮這些microRNAs如何能夠高效地調節過量的靶mRNAs。

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center, UTSW）的研究人員通過聯合採用最新的基因編輯技術和讓一種microRNA靶標產生一種綠色熒光蛋白的傳統方法而能夠發現一種為這種複雜的分子舞蹈編舞的新機制。這種成功的「舞步」---稱作Argonaute磷酸化---能夠讓一種microRNA更加高效地切換mRNA舞伴。相關研究結果於2017年1月23日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「An Argonaute phosphorylation cycle promotes microRNA-mediated silencing」。

論文通信作者、UTSW分子生物學教授Joshua Mendell博士說，「我們的研究解決了關於一種microRNA如何能夠調節大量的靶mRNA的一個根本問題，即便靶mRNA在數量上極大地超過這種microRNA。」

Mendell博士說，這種microRNA通路在健康和疾病中起著至關重要的作用，作為一種基因表達量調節機制，降低特定的蛋白表達。比如，UTSW研究人員之前已發現這種microRNA通路存在的缺陷會導致某些兒童癌症，而且特定的microRNAs能夠通過調節腫瘤抑制基因或腫瘤促進基因來加快或抑制癌症產生。microRNAs在心臟病等很多其他的疾病中發揮著重要的作用。

CRISPR基因編輯技術允許研究人員關閉上百萬個細胞中每個細胞內的一個不同的基因。當關閉參與這種microRNA通路的基因時，細胞產生更多的綠色熒光，這導致他們發現這種新的參與控制miRNA-mRNA相互作用的磷酸化機制。

論文第一作者、Mendell實驗室成員、UTSW醫學科學家教育項目學生Ryan Golden說，「這項研究發現這種microRNA通路的一個新的基礎方面：磷酸分子從這種通路的關鍵蛋白中快速地加入和移除。我們認為這個機制允許microRNAs結合到靶mRNAs上，沉默它們，然後高效地遷移到下一個靶標。」

除了對這種microRNA通路產生新的認識之外，研究人員說，被用來闡明這種通路的獨特技術組合應當會廣泛地用於解決其他的生物學問題，從而允許實驗室快速地鑒定出重要的基因通路中的關鍵組分。

Mendell博士說，「這項研究首次代表著這種實驗性策略在全基因組水平上被用來研究這種microRNA通路。這項研究制定出一種可能被用來研究很多不同的生物醫學問題的方法。」

doi:10.1038/nature21025