什麼葯最傷肝？

健康 01-04

什麼葯最傷肝？

是葯三分毒，有的傷腎，有的傷肝。傷肝葯有哪些？又如何處理呢？劉又寧教授認為說衰老是癌症的原因，如同說霧霾是氣象災害一樣不能令人理解。

作者丨藍熊中國醫科大學附屬盛京醫院

來源丨醫學界臨床藥學頻道

藥物性肝損傷（DILI）是藥物所致的肝臟損傷，雖不常見，卻常常一劍封喉。什麼是DILI？哪些藥物可以導致DILI？面對DILI，我們能做什麼？

1、什麼是DILI？

DILI是藥物引起的與其他因素無關的肝損傷。處方葯、非處方葯、草藥可以引起DILI。保健品不是葯，和DILI沒有半毛錢關係？NO，保健品一樣可以導致肝損傷，而且在DILI中佔據越來越重要的位置。在美國，抗生素和抗癲癇葯是引起DILI的最常見的藥物，草藥和膳食補充劑所致DILI也逐漸增多。

DILI分兩種：固有型和特異質型。固有型DILI就是由於藥物本身或其代謝產物直接引起的肝損傷，劑量越大，肝損傷越重，如對乙醯氨基酚；特異質型DILI呢，就是別人用了啥事兒沒有，個別體質比較特殊（特異質）的人用了之後會發生的肝損傷，和藥物劑量沒有太大關係，表現也多種多樣。

DILI的發生率很難確定，因為藥物上市前的臨床實驗對於特異質型DILI發生率而言還是太少了，可信度不高。據估計，每10000-100000藥物暴露人次中約有10-15人出現DILI，而且隨著草藥和膳食補充劑的廣泛使用，DILI發生率會只增不減。一項研究中發現，美國一年中發生的2000例急性肝損傷中，藥物所致者＞50%，其中撲熱息痛所致者佔37%，特異質型藥物不良反應所致者佔13%。

2、DILI發生機制

目前DILI發生機制尚不明確，有以下幾種說法：藥物直接損傷肝臟結構和功能；藥物代謝產物改變肝細胞結構和功能；有活性的藥物代謝產物和肝臟蛋白質結合後產生抗原，被人體的免疫系統攻擊，引起全身性高敏反應，損傷肝臟。

3、DILI危險因素

患者因素、環境因素、藥物相關因素都和DILI發病相關。DILI雖然並不多見，但是不注意規避致病因素的話會將患者置於危險境地。DILI的危險因素可以分為以下幾類：

?患者因素-遺傳、年齡（年長或年幼）、性別（女性）、種族、懷孕、營養不良、腸道微生物、激素水平、肥胖、糖尿病、合并存在肝臟疾病或HIV且有治療指征（如丙型肝炎）。

?環境因素-吸煙、酗酒、感染或炎性發作。

?藥物相關因素-每日用量（＞50mg/d）、代謝（體內藥物分布越廣，風險越高）、等級效應和交叉敏感性（如解痙葯）、藥物相互作用或多重用藥。

?其他：①用量大、親油性高的藥物更容易導致DILI；②自身免疫性肝炎常見於需肝臟廣泛代謝的藥物；③DILI中90%的急性肝衰竭發生於日藥量≥50mg的患者；④與經CYP3A或CYP2D6代謝的藥物相比，經CYP2C9或CYP2C19代謝的藥物更容易發生DILI。

4、哪些藥物和DILI相關？

60%以上的DILI是由抗生素和抗癲癇藥引起的，其他藥物也可以導致DILI。美國胃腸病學會在特異質型DILI臨床指南中給出了常見DILI相關藥物及其所致肝損傷類型↓↓↓

什麼葯最傷肝？

5、草藥和膳食補充劑所致肝損傷

近年，草藥和膳食補充劑所致DILI嗖嗖上漲。根據一項DILI相關的研究，這個數值從2004年的7%一路狂飆到了2013年的20%。在大美帝國，最常導致DILI的草藥和膳食補充劑是塑形劑和減肥劑。塑形補充劑可以導致健康的年輕女性出現持續性黃疸，但不會致死；非塑形補充劑則可以導致中年婦女出現肝細胞性肝損傷，有13%的可能甚至導致死亡或需要肝移植。

不管是處方葯還是非處方葯，成分都是已知的。但草藥和膳食補充劑的特點就是含有多種多樣的物質，具體成分並不可知；另外，服用草藥和膳食補充劑者也通常會對HDS所致DILI缺乏重視，導致這種DILI很難被發現。HDS中DILI激發試驗呈陽性的物質有綠茶提取物、番瀉葉苷、積雪草、白屈菜等。

6、DILI因果關係評估

診斷DILI需要排除其他因素導致的肝損傷，包括：病毒性肝炎（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝）、肝臟其他病毒感染（如巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒感染）、自身免疫性肝炎、壞死性肝損傷、布加綜合征、Wilson病（銅代謝異常的常染色體隱性遺傳病）。

懷疑DILI時應該詳細詢問用藥史（包括處方葯、非處方葯、草藥和膳食補充劑），必要時進行實驗室檢查、肝膽成像、肝穿刺。ALT並不能作為判斷疾病嚴重程度的指標，而需要結合肝功能異常表現。持續的藥物暴露很可能會使得肝臟對藥物產生適應和耐受，轉氨酶逐漸正常、穩定。

需要注意的是，同一種藥物所引起的肝損傷類型和臨床表現也會出現差異；肝穿刺活檢不應作為常規檢查，因其並不能明確診斷DILI；萬不得已時才行可疑肝毒性藥物激發試驗，因為再次暴露於DILI藥物後所發生的損傷會更迅速也更嚴重，甚至是致死性的。

以下生化指標異常中出現任意一項即可能與DILI相關：

?ALT≥正常上限5倍

?ALP≥正常上限2倍

?ALT≥正常上限3倍且膽紅素水平＞正常上限2倍

R值可以用來判斷肝損傷類型(R= ALT/ULN÷ALP/ULN)：

?R≥5 →提示肝細胞性肝損傷

?R＜2 →提示膽汁淤積性肝損傷

?2＜R＜5 →提示混合性肝損傷

在評估藥物和DILI的因果關係時，有必要詳細了解「藥物攝入?肝功能指標異常」時間關係進行對比。大多數DILI出現於使用某種藥物後的6個月之內。特異質型DILI的評估量表如RUCAM、M&V scale可在LiverTox網站下載，推薦使用前者即CIOMS/RUCAM量表進行「藥物?肝損傷」評估。

7、DILI治療

處理DILI最關鍵的是儘快撤致病藥物，以免病情進展發生急性肝衰竭。

糖皮質激素可使酒精性肝炎和自身免疫性肝炎患者獲益，但是否可使DILI患者獲益，目前還有相關研究支持。但是，「撤葯+糖皮質激素」是被推薦用於治療藥物所致的自身免疫樣肝炎的；此外，撤葯後6-8周實驗室指標仍異常者也可以考慮使用糖皮質激素，尤其適用於DILI患者對致病藥物發生免疫時。

N-乙醯半胱氨酸可以解救對乙醯氨基酚中毒，是否適用於非對乙醯氨基酚相關DILI尚有爭議。美國胃腸病學會的臨床指南建議成人早期急性肝衰竭可以考慮使用N-乙醯半胱氨酸，但不推薦嚴重DILI的兒童使用，因為N-乙醯半胱氨酸可以降低非對乙醯氨基酚所致急性肝衰竭生存率。但是FDA並未批准N-乙醯半胱氨酸治療非對乙醯氨基酚相關DILI。

熊去氧膽酸常用於治療膽汁淤積性DILI，但是並沒有足夠的證據支持。肉毒鹼可用於治療丙戊酸導致的肝損傷。天然葯如水飛薊素、白藜蘆醇、薑黃素、銀杏可能具有保肝作用，也需要更多研究支持。血漿置換、分子吸附劑迴流系統、血漿成分分離和吸附被用於治療急性肝衰竭。

8、DILI預後

Hy定律可用於評估暴露於肝毒性藥物之後發展為急性肝衰竭的可能性。根據Hy定律，臨床試驗中每10個肝細胞性肝損傷繼發黃疸的患者中，就有1個患者會發展成為包括凝血障礙或肝性腦病的急性肝衰竭。

DILI預後和DILI的類型相關。和特異質型DILI相比，對乙醯氨基酚所致DILI預後較好，而且有自限性，肝細胞再生較快；特異質DILI中急性肝細胞性DILI是最常見的類型，約佔90%，有10-50%死亡率；特異質型DILI患者若不進行肝移植，死亡率可高達60%-80%。和肝細胞性DILI相比，膽汁淤積性DILI病情恢復需要更長時間；前者ALT會在30-60天內顯著下降，而後者ALP、膽紅素在180天時才可能出現顯著下降。

慢性DILI發生率逐漸升高，占急性DILI的15%-20%。其中抗生素（如阿莫西林-克拉維酸、復方新諾明、阿奇黴素）所致DILI多可發展為慢性DILI。發展為慢性DILI的危險因素包括：膽汁淤積性DILI、年齡≤65歲、末次藥物暴露後潛伏期＞365天。

西班牙南部的肝毒性登記系統顯示5.7%的特異質型DILI會發展為慢性肝損傷，其慢性DILI判斷標準是：肝細胞性DILI撤葯後3月或膽汁淤積性/混合型DILI撤葯後6月仍存在生化指標異常。在所有DILI相關藥物中，心血管藥物和中樞神經系統藥物分別佔9.8%和13%；但在慢性DILI相關藥物中，心血管藥物和中樞神經系統藥物所佔比例分別高達28.5%和25%。

所以對於可能發生過DILI的患者，一定要提高警惕，詳細詢問用藥史。一旦DILI確診，應至少隨訪6個月，以免遺漏急性DILI進展為慢性。

參考文獻

https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-liver-injury-an-overview

什麼葯最傷肝？