食品藥品監管總局發布人工耳蝸植入系統臨床試驗指導原則

為規範人工耳蝸植入系統臨床試驗工作，提高該產品的註冊申報和技術審評質量，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《人工耳蝸植入系統臨床試驗指導原則》，現予發布。

特此通告。

人工耳蝸植入系統臨床試驗指導原則

一、目的

為進一步規範指導人工耳蝸植入系統產品的臨床試驗，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規範》，撰寫本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時調整。

二、適用範圍

本指導原則適用於需要在境內開展臨床試驗的人工耳蝸植入系統。

（一）人工耳蝸植入系統的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》及國家頒布的其他相關法律、法規。

（二）試驗用人工耳蝸產品應已經過科學的實驗室研究和動物研究，研究結果支持開展臨床試驗。

1.實驗室研究報告：植入體對磁共振的耐受性，電極在人耳蝸標本中的狀況。

2.動物研究報告（如適用）：人工耳蝸植入動物耳蝸後聲電刺激對側鐙骨肌反射或電誘發電位。

3.臨床試驗前應該在國家認可的檢測機構獲得產品檢測報告。試驗用產品必須與檢測產品是同一批次或定型的產品，並保證足夠的數量。

4.臨床試驗目的：驗證與檢驗同批次的人工耳蝸植入系統在正常使用條件下的預期安全性和預期醫療效果。

臨床試驗前，應該清楚地註明本次試驗使用的產品名稱、臨床試驗的意義以及本次試驗產品的評價目標，特別是安全性和有效性的評價指標要十分明確。

安全性評價主要包括炎性反應（植入部位發生紅、腫、痛、破潰），裝置工作異常。不良事件用不良事件發生例次、例數及發生率進行描述。同時，詳細描述病例出現的全部不良事件的具體表現、程度及其與產品的關係。

有效性評價包括人工耳蝸產品的工作狀態、聽力、言語能力的改善程度。

鑒於臨床認為人工耳蝸植入系統在正常使用條件下的預期有效性較明確，人工耳蝸植入系統臨床試驗可以採用單組目標值設計，目標值的選取應有客觀依據。

（一）受試者選擇

從人工耳蝸植入後的療效評估的角度，將受試者分為二類

1.6歲以上（含6歲）有言語功能的語後聾（包括耳聾兒童在使用助聽器後獲得言語能力者）

對這部分人群，應該全面評估人工耳蝸的有效性（聽能和言語識別能力的提高）和安全性。語後聾患者的選擇標準：

（1）雙耳重度或極重度感音神經性聾；

（2）助聽器無效或效果很差，在雙耳助聽聆聽條件下（70dBSPL）開放短句識別率≤50%；

（3）日常交流的方式以聽覺言語為主；

（4）無手術禁忌證。

2.6歲以下（不含6歲）無言語能力的語前聾

由於達到言語交流的時間需要二年以上，故在臨床驗證時應重點評估聽能的提高和安全性。對這部分兒童進行臨床試驗的先決條件是已經完成6歲以上（含6歲）以上語後聾人工耳蝸試驗並達到本指導原則的安全性和有效性指標。6歲以下（不含6歲）語前聾兒童的選擇標準：

（2）無手術禁忌證；

（3）在（最好聆聽條件下）雙耳閉合式單音節或雙音節識別率≤50%。

為保證入選病人的安全性和數據的完整性，所有入選病人均應記入到中央註冊登記系統，並應跟蹤其安全性信息。

（二）臨床試驗的時間限定及其確定理由

不同的產品臨床試驗持續時間及其確定的理由是不一樣的，應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。對於人工耳蝸，臨床試驗持續時間及其確定的理由是由植入物主要的有效性及安全性研究終點達到穩定的時間為依據。

當然，更大規模和更長隨訪周期的臨床試驗結果能夠更好地反映產品的真實特性。對於人工耳蝸產品而言，臨床試驗的隨訪時間點一般應在開機當天、開機後1個月±7天、開機後3個月±14天、開機後6個月±30天、開機後12個月±30天（主要評價指標時間點）。同時，申辦者應特別關注患者植入後的不良事件發生情況。申辦者應在臨床試驗方案中說明申請註冊產品的臨床試驗持續時間的確定依據。

（三）臨床評價標準

1.6歲以上（含6歲）語後聾

6到18歲以下語後聾患者不得少於20例。

（1）有效性評價（開機12個月）

①主要評價指標：

a.裸耳聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0kHz）：平均聽閾小於50dBHL為有效

b.安靜環境下開放式單音節詞、雙音節、短句，較術前言語識別率改善20%為有效

a、b二項同時滿足為總體有效，總有效率至少70%

②次要評價指標：

a.較術前助聽條件下言語識別率改善20%；

b.醫生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便於植入程度、電極易損程度等。

（2）安全性評價：（植入後12個月內）

①觀察內容

a.術前、術後一周各測一次血常規、肝腎功能，有異常需要跟蹤補測至正常。

b.炎性反應（紅、腫、痛、破潰）

c.裝置工作異常

d.耳鳴眩暈 面肌抽搐腦膜炎

②與植入產品相關的嚴重不良事件：

例如：

a.裝置不能正常工作

b.植入體排異造成的皮膚破潰

c.腦膜炎

③其他嚴重不良事件：

死亡等其他全身損害

所有不良事件均應記錄在案。

（3）隨訪期：

①隨訪點：

開機、開機1月（±7天）、開機3月（±14天）、開機6個月（±30天）、開機1年（±30天）。

②隨訪內容：

a.傷口癒合情況及不良事件（每次隨訪時）；

b.聲場下人工耳蝸助聽聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz），（開機後第6個月、12月時）

c.安靜環境下開放式單音節、雙音節、語句（開機後第6個月、12個月時）

d.血常規、肝腎功能檢查（術後7天）。

③隨訪方式：

臨床試驗單位定期對受試者進行隨訪、評估測試。

④調機：

隨訪與調機同時進行。

2.6歲以下（不含6歲）語前聾

各年齡組入選病例應大致均衡，原則上每一年齡組不少於8例。

（1）有效性評價：（開機12個月內）

①主要評價指標

a.裸耳聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）：平均聽閾≤5 0dBHL為有效

b.主觀問卷：3歲以下（不含3歲）用ITMAIS；3—6歲（含3歲）用MAIS。24分以上為有效。

c.安靜環境下閉合式單音節、雙音節：較術前言語識別率改善20%認為有效

3—6歲（含3歲）：a、b、c同時滿足為有效；

3歲以下（不含3歲）：a、b同時滿足為有效；

總有效率至少70%

a.人工耳蝸助聽條件下言語識別率改善20%；

b.醫生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便於植入程度等。

（2）安全性評價指標：植入後12個月內

a.全身功能安全性指標：術前、術後一周各測一次血常規、肝腎功能。有異常需要跟蹤補測至正常。

b.炎性反應（植入部位紅、腫、痛、破潰）

d.併發症：耳鳴眩暈 面肌抽搐 腦膜炎

②與植入產品相關的嚴重不良事件

a.裝置不能正常工作，

b.植入體排異造成的皮膚破潰，

c.腦膜炎。

（3）隨訪期

a.傷口癒合情況及不良事件（每次隨訪時達開機滿12個月）；

b.聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz），（開機後第12個月）

c.主觀問卷ITMAIS（開機後第12個月時）

d.安靜環境下閉合式單音節、雙音節（開機後第12個月時）

e.血常規、肝腎功能檢查（術後一周）。

隨訪與調機同時進行

（四）臨床性能的評價方法和統計分析方法

1.評估材料：

（1）6歲以上（含6歲）：

全程任選一項下列國內常用評估材料：

①心愛飛揚計算機輔助漢語普通話言語測聽系統

②普通話言語測聽材料MSTMs

③捷星言語評估系統

（2）6歲以下（不含6歲）：

採用中國聾兒康復研究中心（聽力障礙兒童聽覺能力評估標準及方法）修訂版。

2.基線測量

（1）6歲以上（含6歲）有言語功能的語後聾：

①聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz）

②安靜環境下開放式單音節詞、雙音節、短句

（2）6歲以下（不含6歲）無言語能力的語前聾：

②主觀問卷：3歲以下（不含3歲）用ITMAIS；

3—6歲（含3歲）用MAIS。

③安靜環境下閉合式單音節、雙音節

（五）樣本量確定依據和臨床試驗統計分析方法

1.樣本量確定依據

根據臨床經驗，開機12個月後，產品的總體有效率需至少達到70%（目標值為70%）方可被臨床接受。假設被試驗產品的總體有效率可以達到85%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%的情況下，至少需要64例患者，考慮10%的脫落率，共需要70例患者。

2.登記入組

由於該類研究屬於單組目標值設計，出於保證研究質量及病人安全性的考慮，應將所有入組病人的相關信息記錄在中央計算機註冊系統內，以備今後對病人信息進行跟蹤、核查。建議採用基於互聯網（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機註冊系統分配病例註冊登記號，所有病例的註冊登記號不得二次使用。

3.統計分析方法

數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析應基於不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）和符合方案集（Per Protocol Set, PPS），研究方案中應明確各分析集的定義。同時，對於全分析集中脫落的病例，其主要評價指標缺失值的填補方法應在方案中予以事先說明。

臨床試驗數據的分析應採用國內外公認的經典統計方法。臨床試驗方案中應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（目標值）等，界值的確定應有依據。

對於主要評價指標，統計結果需採用點估計及相應的95%置信區間進行評價。不能僅將p值作為主要評價指標的評價依據。

（六）臨床試驗報告和統計學分析內容

1.臨床試驗報告

對多中心臨床試驗由牽頭單位出具臨床試驗報告。分中心研究者應完成臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統計報告。臨床試驗報告內容主要包括：一般信息、摘要、簡介、臨床試驗目的、臨床試驗方法、入選/排除標準、臨床試驗內容、臨床一般資料、試驗用醫療器械和對照用醫療器械（如有）或者對照診療方法（如有）、試驗的統計學設計類型及檢驗假設、樣本量設定及其估算依據、所採用的統計分析方法以及評價方法、臨床評價標準、臨床評價的有效性評價指標和安全性指標、臨床試驗的組織結構、倫理情況說明、臨床試驗結果、臨床試驗中發現的不良事件以及其處理轉歸情況、伴隨治療情況，臨床試驗結果分析、討論，尤其是適應症、適用範圍、禁忌症和注意事項、臨床試驗結論、存在問題以及改進建議、試驗人員名單。

此外，需注意以下問題：（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統計分析，失訪病例需明確失訪原因。（3）報告所有不良事件發生的時間、原因、後果及與試驗用器械的關係，對於所採取的處理措施需予以明確。

2.統計學分析內容

（1）統計分析人群

臨床試驗過程中應對所有入選的患者進行數據管理和質量控制，遇有不清楚的問題時，應通過臨床試驗的監查員與原始記錄核對。統計分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行，以評價結果的穩定性。對於脫落病例，一般應進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果的影響。

（2）統計分析內容

統計結果評價應至少包括如下四部分內容：

①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數、入組人數、完成試驗人數、失訪/退出/剔除人數等）；

②基線描述：應對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統計學指標、聽力損失原因、生命體征及其他相關病史指標等進行描述；

③療效/效果評價：應對全分析集和符合方案集分別進行統計分析；

④安全性評價時，應對所有入組的受試者進行分析，不能遺漏所有發生的任何不良事件。同時，詳細描述每一病例出現的全部不良事件的具體表現、程度、預後及其與研究產品的關係等。

五、臨床試驗資料申報要求

在中國境內開展多中心臨床試驗的註冊人，申報的臨床試驗資料至少應當包括臨床試驗方案、臨床試驗報告、各分中心的臨床試驗小結。其中臨床試驗報告應當由研究者簽名、註明日期，經臨床試驗機構醫療器械臨床試驗管理部門審核出具意見、註明日期並加蓋臨床試驗機構印章。各分中心臨床試驗小結應當由該中心的研究者簽名並註明日期，經該中心的醫療器械臨床試驗管理部門審核、註明日期並加蓋臨床試驗機構印章。

（二）Guidance for Industry and FDA Staff Implantable Middle Ear Hearing Device.August1,2003