Nature：神經元清除垃圾的新途徑——exopher

錯誤摺疊蛋白質的毒性和線粒體功能障礙是多種年齡相關的神經退行性疾病如阿爾茲海默症的促進因素之一。神經元為了保持健康，必須防止錯誤的蛋白質及有缺陷的細胞器（如線粒體）聚集在細胞內。因此，神經元將相當一部分細胞資源用於伴侶分子，蛋白質降解，自噬，線粒體蛋白質穩態及線粒體質量中，以及時清理細胞內的「垃圾」。

近日，一項在秀麗隱桿線蟲中進行的研究發現，神經元具有一種新的垃圾清除機制：神經元可排出一種名為exopher的巨大的膜泡（直徑4微米），這些膜泡里填充著聚集蛋白和損傷的細胞器（包括線粒體）。論文的通訊作者之一是愛因斯坦醫學院神經科學系的教授David H. Hall博士，這一研究發表於2月8日的Nature上。

Exopher排出錯誤摺疊愛蛋白和損傷線粒體

研究人員發現，抑制蛋白質降解途徑，如自噬和蛋白酶體，將增強exopher的產生。當線蟲神經元被誘導表達高水平的神經毒性亨廷頓蛋白時，與對照組相比，它們明顯產生更多的exopher。而誘導神經元表達另一種毒性蛋白（與阿爾茨海默病相關的澱粉樣蛋白）也產生類似的結果。

更重要的是，在毒性蛋白的應激條件下，神經元生成exopher後能夠更好地行使功能。例如，當線蟲表達進行性損害觸覺的蛋白質時。在這些線蟲的中年時期，與對照組相比，那些早年產生exopher的線蟲觸覺感受神經元的觸覺敏感性更高。

此外，exopher也可以排除損傷線粒體，研究人員可以通過應激，損傷或損害線粒體質量來誘導exopher的產生。例如，保護線粒體基因存在缺陷時，線蟲神經元exopher生產就會增加。

exopher在蛋白質穩態過程中的工作機制

Exopher在維持蛋白質穩態過程中有重要意義

Exopher及其所攜帶的垃圾在被排出神經元後會去往何處呢？電子顯微鏡數據表明，至少有一些物質被線蟲的皮下組織臨近的細胞降解。但是一部分exopher物質進入線蟲體腔，並被遠處的細胞中發現。如果人類神經元擁有相似的exopher，研究人員提醒，這種潛在有毒物質的轉移可能會對神經疾病產生影響。

最近的研究結果表明哺乳動物神經元可以排出與阿爾茨海默病，帕金森病和朊病毒疾病相關的蛋白質聚集。一旦被神經元排出，這些聚集體可被其他細胞攝取，這可能正是腦中疾病損傷擴散的方式。

研究人員認為，exopher是一個十分保守機制，它構成神經元蛋白質穩態和線粒體質量控制系統中的基本分支，但在此之前這一機制都未被了解。exopher功能失調或隨年齡減少可能是導致神經退行性疾病和大腦衰老的罪魁禍首之一。