這個拿了兩次諾貝爾獎的偏科生，當年竟是個走後門進劍橋的富二代
1965年9月17日，中科院生物化學研究所
一陣歡呼聲響起，每個人的臉上都是掩蓋不住的興奮
經過一系列複雜的分析與鑒定，所里的科學家們宣布了這個激動人心的消息
世界上第一個人工合成的蛋白質——結晶牛胰島素成功合成
世界上首個人工合成蛋白質——結晶牛胰島素
這是科學家們第一次完整地合成了一個有活性的蛋白質
為人類認識生命、揭示生命的奧秘打下了第一座城池
這是一項震驚了全世界的科研成果，自然聚集了無數的目光
國家自然科學一等獎的榮譽毫無例外落到了它的身上
甚至人們還覺得，這個成果可以試著申請一下諾貝爾獎
然而現在，大家都知道，第一個拿到諾貝爾獎的中國科學家是屠呦呦
這麼說來，結晶牛胰島素的全合成是肯定沒有得到諾貝爾獎委員會的青睞
可這樣一項讓全世界矚目的成果為什麼被諾貝爾獎忽視了呢
對於這個中國驕傲，坊間有很多傳言
最多的傳言就是，因為諾貝爾獎只能頒給3個人，但是中國當時參與結晶牛胰島素的研究的科學家有幾十個，堅持集體主義的中國自願放棄了這個獎項
可實際上，這不過就是當時的「朋友圈謠言」
1979年，中國選擇了一位叫做鈕經義的科學家作為代表，提名了諾貝爾化學獎
但那一年的10月，諾貝爾獎宣布的獲獎名單中，卻沒有鈕經義的名字
世界上第一個人工合成的蛋白質，就這樣被諾貝爾獎拋棄了
畢竟，這不算是個開創性的成果
而是建立在一位英國科學家的基礎研究之上的一個成果
我國著名生物化學家——鈕經義
相比起來，這位英國科學家可以說得上是諾貝爾獎的寵兒
他兩次獲得了諾貝爾化學獎，更是培養了3位獲得諾貝爾獎的博士生
身為「富二代」，他靠著「走後門」進入了劍橋大學
他是個偏科boy，卻兩次改變了生物學的研究走向
他被譽為「人類基因學之父」
一開始卻連一間屬於自己的實驗室都沒有，還因為別人的投訴被迫停止實驗
他的家中幾乎沒有任何的紀念牌匾、獎章或者證書
甚至連諾貝爾獎獎章也被他放在了柜子里
他拒絕了大多數的採訪，拒絕各種學校給他的教授職務
即便已經是英國皇家學會的院士，他的名字後邊也只掛著「博士」的頭銜
他拒絕了英國女王準備給他的爵位，只是因為不想聽到別人稱他為「sir」
功成名就的他在65歲就退出了科研圈，打理起自己的花園
而他的花園，現在也成為了一個著名的景點
弗雷德里克·桑格爾（Frederick Sanger）
弗雷德里克·桑格爾（Frederick Sanger），人類探索與揭示生命奧秘的引路人
…
1918年8月13日，桑格爾出生於英國格洛斯特郡
他的父親是一名全科醫生，還曾到過中國進行醫療傳教
他的母親則是一位來自貴族家庭的小姐
從小桑格爾就沒有為錢的事情擔憂過
作為一個富二代，他一直接受著良好的教育
還經常和比他大一歲的哥哥一起採花撲蝶
桑格爾（中間）與哥哥和妹妹
作為一名優秀的醫生的兒子，桑格爾從小就受到了醫學的熏陶
幼年的他也一直將成為一名優秀的醫生作為人生目標
然而隨著年齡的增長，桑格爾卻漸漸意識到醫生這個職業似乎並不適合他
「與照顧很多人、解決不同的問題相比，我更喜歡專註於一個問題，並進行深入的研究」
於是，到了上大學的年紀，桑格爾選擇了物理和化學作為主修課程（當時的劍橋大學要求學生學習兩個主修學科和一個副學科）
然而，才大學的第二年，桑格爾就學不下去了
他曾經說過，「如果不是父母相當富有，我很可能根本進不了劍橋」
高中時期的他學習成績很一般，並不是什麼尖子生
靠著「走後門」進入了劍橋，他感到壓力頗大
物理學科的複雜計算讓他望而卻步，只好轉修了生理學專業
而選擇副學科的時候，他也沒離開生物和化學，選擇了生物化學專業
雖然桑格爾在此之前並沒有聽說過生物化學這門學科
但是「用化學的方法來解決生物問題」這樣的思路卻十分吸引他
反正如果讀不下去就再轉修咯，反正有錢的桑格爾也不在乎這些
劍橋大學
幸運的是，他的生物化學課程導師是一位很不錯的老師
永遠活力四射，也知道要怎麼去引導學生思考
在導師的影響下，桑格爾愛上了生物化學這門學科
畢業的時候，他的生物化學成績甚至被列為最優
從小到大，桑格爾還從來沒有得到過那麼優秀的成績
對於他來說，這是個很大的鼓勵
同時，也讓桑格爾意識到，他雖然算不上什麼天才，但是在實驗方面，卻是一把好手
他選擇了繼續學習生物化學的相關課程
他給生化系寫了信，詢問自己是否能繼續學習研究生的課程
可一個月過去了，他所有的信件都如石沉大海，毫無迴音
桑格爾決定，親自到院系辦公室里去問問
那時候，他的父母剛剛相繼離開人世，他繼承了一筆不小的遺產
他對生化系的教授們說，「我可以不需要任何的資助，只是想繼續做實驗」
桑格爾與同事
聽到桑格爾的話，生化系的老師們眼睛都亮了
成績優異，還不需要給錢，這樣免費的優質勞動力還能去哪兒找
很快，桑格爾就收到了好幾個實驗室的邀請
1943年，桑格爾順利完成了3年的學習，拿到了博士學位
他繼續留在了劍橋，跟著新任的生化系教授奇布諾爾進行博士後的工作（當時歐洲一個系一般只有一個教授）
他的研究課題是——胰島素
胰島素分子結構
1923年，班廷和麥克勞因為對胰島素的研究而獲得了諾貝爾獎
很快，胰島素就成為了生物化學領域研究的熱門課題
胰島素對曾經19世紀的不治之症——糖尿病有著無與倫比的功效（19世紀糖尿病患者平均壽命僅4.5年）
而且它還是那時候為數不多的幾種可以被提純的蛋白質之一
班廷發現胰島素
當時，人們已經知道構成蛋白質的氨基酸有20種
可是人們對於蛋白質的氨基酸構成還一無所知
桑格爾的工作就是，研究出胰島素的氨基酸序列
這聽起來就像是玩拼圖一樣簡單
可實際上，如果只是單純拼湊的話，僅僅這20種氨基酸的排列組合就已經數以億計
20的20次方，真是個可怕的數字
桑格爾的導師奇布諾爾發現，胰島素有很多的自由氨基
可明明胰島素是一個酸性氨基酸呀，多出來的應該是羧基才對
奇布諾爾認為，胰島素應該是一種比較小的蛋白質，肽鏈的長度並不長，因此才會出現很多自由氨基的情況
奇布諾爾告訴桑格爾，讓他想辦法鑒定胰島素的自由氨基
通過鑒定自由氨基，或許就能弄清楚胰島素到底是由多少個氨基酸、由哪些氨基酸組成的
氨基酸結構通式
桑格爾心想，要鑒定自由氨基，就需要有一種介質
這種物質應該要能緊緊地結合在氨基上，還要容易被找到，能有顏色什麼的就最好了
可這樣的物質並不好找，桑格爾幾乎嘗試了當時所有的生化試劑
甚至還曾經因為某種試劑將整個實驗室的生物製品都污染了而遭到投訴
功虧一簣的他只能從頭開始尋找合適的試劑
多次的嘗試後，桑格爾最終選擇了一種叫做2,4-二硝基氟苯的物質
這種簡稱為DNFB的試劑後來被大家叫做——桑格爾試劑
2,4-二硝基氟苯
DNFB在常溫下就能與自由氨基發生反應，避免了高溫使蛋白質變性的問題
當其與自由氨基反應的時候，會緊密結合在氨基上，同時還會有顏色反應（變成黃色）
毫無疑問，DNFB是用來做實驗的最合適的試劑
桑格爾先將DNFB與胰島素放在一起，發現胰島素有兩個自由氨基
這說明胰島素是由兩條肽鏈組合而成的
桑格爾將這兩條肽鏈分別稱為A鏈和B鏈
一級結構即氨基酸排列
接著，他用鹽酸和胃蛋白酶將胰島素降解成小段的肽鏈
再用DNFB與這些小段的肽鏈結合
電泳、層析…擁有精湛實驗技術的桑格爾將這些常見的分離方法玩出了花
他用「拼盤子」的說法來形容他的實驗過程：將整條胰島素摔成很多小段，再一點點拼湊起來，就能看到整個「盤子」的模樣
桑格爾在冷泉港實驗室
他成功了，1955年，桑格爾公布了胰島素的結構
包括一級結構和兩條肽鏈（A鏈與B鏈）的結合情況
這是第一個被解析出結構的蛋白質，桑格爾的工作自然引起了世界上的極大轟動
桑格爾的工作為人們打開了認識蛋白質，認識生命的第一道大門
也為1965年人工合成結晶牛胰島素提供了可能性
1958年，由於對胰島素結構的精確解析，桑格爾獨享了那一年的諾貝爾化學獎
拿到諾貝爾獎之後的桑格爾成了鼎鼎大名的人物
上世紀60年代初期，核酸測序代替了蛋白質成為了生命科學研究的重點
桑格爾也被調到了劍橋大學新成立了分子生物學實驗室
這個前身為卡文迪許實驗室的實驗室，後來出了十多個諾貝爾獎的獲得者
桑格爾在實驗室中擔任蛋白質化學部門的主管
漸漸將自己的研究方向從蛋白質轉向了核酸
核酸是生物的基礎遺傳物質，生物最基本的物質之一
比起蛋白質，核酸看起來似乎要簡單得多，它只有4個基礎元素
可是，核酸的長度比蛋白質要長太多太多
蛋白質可能只由幾十個甚至幾個氨基酸構成
但是核酸的長度經常以萬為基本單位，幾十萬幾百萬的長度都是平常事
核算測序？這似乎是個不可能完成的任務
但這在桑格爾面前，或許並不會造成多大的困擾
畢竟在他測出胰島素的序列之前，也有人覺得他是在犯傻
一開始，桑格爾想用和蛋白質測序類似的方法來進行核酸的測序
可他很快就發現這是不可行的
核酸太長了，太多重複的序列讓他根本無從拼湊
於是，他反其道而行之，決定從核酸的合成方面入手，尋求突破
他創造出了後來被成為「雙脫氧鏈終止法」的核酸測序方法
雙脫氧鏈終止法：核酸模板在核酸聚合酶、引物、四種單脫氧鹼基存在條件下複製或轉錄時，如果在四管反應系統中分別按比例引入四種雙脫氧鹼基，只要雙脫氧鹼基摻入鏈端，該鏈就停止延長，鏈端摻入單脫氧鹼基的片段可繼續延長。
桑格爾又一次成功了
他相繼完成了大腸桿菌5SrRNA（120個核苷酸）、噬菌體DNA（5375個核苷酸）和人類線粒體DNA序列和lambda噬菌體DNA序列的測定
核酸測序方法的誕生，成為了後來著名的「人類基因組計劃」的技術基礎
1980年，他與保羅·伯格、沃特?吉爾伯特一同分享了當年的諾貝爾化學獎
他成為了歷史上兩次獲得諾貝爾獎的第四個人
更是第一個在相同領域兩次拿到諾貝爾獎的人
1980年，桑格爾再一次獲得諾貝爾化學獎
比起很多大科學家來說，桑格爾很少在實驗中出現「靈光一閃」的情況
他的任何成就都是一點一滴地積累，一步步完成的
他的筆記本上，時常會出現這樣的話語，「完全是浪費時間…得從頭再來」
這些話看起來更像是一個埋頭奮鬥的研究生寫的
桑格爾幾乎是世界上在實驗室中工作時間最長的科學家了
在他65年的科研生涯之中，除了實驗室，他似乎再沒有別的營地
教學和行政的事務都不適合他，他曾因為授課太差被學生趕下講台
然而這並沒有影響他帶出了3個拿到諾貝爾獎的博士生
他拒絕一切莫名其妙要給他的榮譽
比如，英國女皇準備授予他的爵位
再比如，各種學校想要給他的榮譽教授稱號
他的家中，並沒有一堆獎章或者證書
就連諾貝爾獎的獎章，都被他收在柜子里
縱然已經是英國皇家學會的院士，他唯一的稱謂也僅僅是「桑格爾博士」
65歲那一年，桑格爾覺得自己已經在實驗室里待了足夠久的時間了
「我已經夠老了，應該退休了，與其繼續做著水準日趨下降的研究，還不如將更多的機會讓給年輕人」
於是，又一個奮戰的深夜後，他深深看了一眼自己的實驗室，嘴角綻放出燦爛的笑容，緩緩將門鎖上，瀟洒地轉身離開
從那一天開始，桑格爾將自己的時間與精力投入「自己感興趣卻一直沒時間做」的事情上
他開闢了一座屬於自己的花園，每天打理花花草草
盛夏寒冬，暮鼓晨鐘，他變成了一個優秀的園丁
到後來，他經營的花園甚至成為了英國一個著名的旅遊景點
桑格爾與他的花園
2013年11月19日，桑格爾長眠於他的花園中，終年95歲
蛋白質和DNA，這是兩種在生命活動中扮演著舉足輕重的角色的物質
而桑格爾，為人們揭開了這兩種物質的神秘面紗
他是20世紀最有影響力的科學家之一
謙遜、低調、專註，自認沒有天賦的他在測序領域書寫了一個又一個的傳奇
或許像艾德·楊那樣用這段悼詞來紀念桑格爾是最合適的
「CGCATTCCGTTTCGCGAAGATAGCGCGAACGGCGAACGC」
RIP FREDSANGER（rest in peace，Fred·Sanger）安息吧，弗雷德·桑格爾
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內容為【SME】公眾號原創，歡迎轉載
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