培美曲塞&雷替曲塞，我們差別大著呢！

培美曲塞使用前口服葉酸可減輕不良反應，那麼注射雷替曲塞期間口服葉酸片是否也可以降低不良反應呢？

作者丨杜娟

來源丨醫學界腫瘤頻道

單從藥物名稱上看，就知道培美曲塞和雷替曲塞是一家子，但讓人不解的是，兩葯的臨床應用領域和地位卻是大相徑庭。

培美曲塞因其高效低毒至今仍風光地活躍在非小細胞肺腺癌的一線治療中，而雷替曲塞則只能在晚期大腸癌治療中做氟尿嘧啶的替代。

為什麼一樣的出身卻是不一樣的命運呢？這還要從它們作用機制的差異說起。

一

作用機制

大家還記得吧？DNA由4種脫氧核苷酸組成，分別是脫氧腺苷酸（dAMP）、脫氧鳥苷酸（dGMP）、脫氧胞苷酸（dCMP）和脫氧胸苷酸（dTMP），其中dTMP是由脫氧尿苷酸（dUMP）在胸苷酸合成酶（TS酶）的催化下獲得一個由四氫葉酸運來的甲基後合成的。

具體過程是： TS酶上的嘧啶結合部位和葉酸結合部位分別與dUMP、5,10-甲醯四氫葉酸形成三聯複合物，然後三聯複合物解離，釋放出dTMP、二氫葉酸和TS酶。大家熟悉的氟尿嘧啶就是通過到體內活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）後，代替dUMP和TS酶、5,10-甲醯四氫葉酸形成不易分離的三聯複合物，從而使TS酶失活，最終抑制dTMP，和DNA的合成。

與氟尿嘧啶不同，雷替曲塞作為抗代謝類葉酸類似物，是通過和TS酶上的葉酸結合部位結合後，直接特異性地抑制TS酶，最終減少dTMP與DNA的合成。

培美曲塞雖然也是葉酸類似物，但確切地講，它更是一種抗葉酸製劑，通過抑制合成葉酸所必須的酶（TS酶、二氫葉酸還原酶、甘氨醯胺核苷酸甲醯轉移酶），來抑制四氫葉酸的生成，最終造成DNA、RNA及蛋白質合成受阻。

二

葯動學特點

培美曲塞和雷替曲塞作為葉酸類似物，葯動學特點是相似的，比如，進入體內後均可經還原葉酸載體攝入細胞被葉醯聚谷氨酸合成酶轉化成聚谷氨酸鹽形式貯存於細胞中。聚谷氨酸鹽代謝物的存在可提高對TS酶的抑制能力、延長藥物在腫瘤細胞內的作用時間。

除在細胞內被聚谷氨酸化外，二者均不被代謝，主要經腎小球過濾和腎小管分泌後以原形經尿路排泄（培美曲塞：70%-90%；雷替曲塞：40%-50%），腎功能降低會導致總體清除率下降。因此，腎功能不全者應根據具體的肌酐清除率進行不同的劑量調整，具體參照藥物說明書。

雖然培美曲塞和雷替曲塞均不經肝臟代謝，但對於肝功能不全患者，劑量如何調整，二者說明書的表述有所不同。

培美曲塞說明書未提出肝功能不全患者需要劑量調整，但是對於培美曲塞導致的肝損傷則需給予相應的劑量調整。

雷替曲塞說明書則明確提出「輕到中度肝功能損害患者雖不需調整劑量，但是因為部分藥物經糞便排出，且這些患者預後較差，故仍應慎用本葯；對於顯性黃疸或肝功能失代償患者，由於缺乏安全性數據，不推薦使用」。

兩葯說明書對於肝功能不全患者用量的不同推薦，考慮與二者以原形經尿路排泄的比例不同有關。

三

溶媒選擇

培美曲塞配置時需要注意，溶媒只能選擇100ml 0.9%氯化鈉注射液，而且每100mg需先用4.2ml 0.9%氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml的溶液後，再用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋至100ml，滴注時間超過10分鐘。

雷替曲塞則既可使用0.9%氯化鈉注射液，也可使用5%葡萄糖注射液，體積為50-250ml，給葯時間為15分鐘。

四

藥物相互作用

（1）葉酸類製劑

我們知道，培美曲塞使用前及使用期間需口服葉酸片以減輕骨髓抑制和消化道毒性，那麼，雷替曲塞在使用期間能否也讓患者服用葉酸片呢？

另外，大家都知道，在FOLFOX方案中，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的聯合使用有增效作用，於是曾有醫生提出，是否使用雷替曲塞時也可聯用亞葉酸鈣呢？

首先，雷替曲塞不僅未要求口服葉酸片，並且在說明書中還明確說明「與葉酸、亞葉酸以及包含這些成分的維生素製劑合用會降低藥物作用，所以在使用本葯前和使用本葯期間禁用此類藥物」。

所以，以上兩個問題的答案現在看來是否定的！推其原因，考慮與其作用機制有關（雷替曲塞為葉酸類製劑，通過與TS酶的葉酸結合位點發揮作用），如同時使用葉酸類製劑，會與雷替曲塞產生競爭性抑制作用！

同樣道理，雷替曲塞超量使用時則是需要使用亞葉酸鈣解救的！雷替曲塞的使用劑量為3mg/㎡ q3w，超量使用會致使危及生命或致死性毒性反應的發生率升高，所以不推薦劑量大於3mg/㎡，一旦不小心超量使用了，可考慮及時使用亞葉酸鈣解救（說明書中推薦每6小時靜脈注射25mg/㎡）。注意，越晚使用效果越差！

（2）非甾體類抗炎葯

結合培美曲塞和雷替曲塞的排泄特點，加之考慮到非甾體抗炎葯的腎毒性及經腎小管主動分泌的特點，在培美曲塞和雷替曲塞的說明書中均對非甾體抗炎葯的使用做了說明。

培美曲塞說明書中明確提出：

? 同時應用布洛芬導致培美曲塞清除下降；

? 肌酐清除率＞80ml/min，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日）；

? 肌酐清除率=45-79ml/min，與布洛芬同用要謹慎；

? 有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前至少2天、用藥當天和用藥後至少2天，不推薦使用半衰期短的非甾體類抗炎葯；

? 在應用本品治療前至少5天、用藥當天和用藥後至少2天，應中斷長半衰期非甾體抗炎葯的治療，如果必須應用非甾體抗炎葯，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制及胃腸道毒性。

雷替曲塞的說明書對於非甾體抗炎葯的使用，僅表述為「腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經腎排泄，提示雷替曲塞有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎葯發生相互作用，但目前臨床安全性試驗未發現雷替曲塞和非甾體抗炎葯同用時出現明顯相互作用」。

五

不良反應

同為葉酸類似物的培美曲塞和雷替曲塞不良反應也是類似的，最常見的是輕中度（WHO1/2級）的乏力、發熱、皮疹、噁心嘔吐、腹痛腹瀉、骨髓抑制及可逆的肝酶升高，但以上反應也偶有3-4度毒性出現，需引起重視。另外，二者也均可致脫髮、感覺神經障礙如味覺異常（多為輕度）、脫水、結膜炎。

培美曲塞和雷替曲塞對血液系統的影響主要表現在白細胞和血紅蛋白下降，對血小板的影響相對較小；關於皮疹的發生率，雷替曲塞為14.3%，培美曲塞在地塞米松預處理的情況下皮疹/脫屑的發生率仍為15.9%；在對心血管系統的影響上，二者稍有差別，培美曲塞主要導致室上性心動過速（發生率＜1%），雷替曲塞則表現在導致心律異常（2.8%，對照組1.9%）和心功能異常（1.8%，對照組1.4%）。

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