真實世界證據-它是什麼以及它能告訴我們什麼？（下）

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本期導讀：

2016年12月FDA在《新英格蘭醫學》發文《Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?》，主要澄清兩個問題：一是真實世界證據並不是不採用干預性試驗和隨機化的試驗設計；二是真實世界證據用於審批讓需要遵循嚴格的科學基礎。以下內容，是FDA發表的文章譯文第一部分，以幫助大家理解。

2727字 | 6分鐘閱讀

關鍵詞：RWE/RWS/RCT

研究方法、治療分配和真實世界證據的定義

我們相信真實世界證據能夠在廣泛的研究中使用，其範圍從觀察性研究到整合計劃的干預的研究，而無論是否在醫療點進行隨機化。然而同時，以一種暗示它們是迥然不同或甚至不相容的概念的方式，將術語「真實世界證據」與採用隨機化形成對比是不正確的。

當我們要使傳統試驗的工具和方法適應於真實世界環境時，我們必須考慮對於獲取有效結果以及使偏倚最小化至關重要的這些試驗組成部分。儘管真實世界證據可以在多個研究場景中使用，但是合適分析方法的選擇將由研究設計的關鍵維度（包括前瞻性計劃的干預和隨機化的使用）所決定。計劃的干預（無論是否隨機分配）可在三級保健與學術環境中使用，在該環境下，通常聯合密集的支持和昂貴的資源來實施許多臨床研究。這些干預也可以用在有較少勞動密集型臨床研究支持以及可能較低的臨床研究熟悉程度的「真實世界」環境中。由於這個原因，真實世界證據的討論必須依據對於所用方法的清楚理解，以便已開發並得到確認的最佳方法能夠與最合適的研究環境相結合。

在傳統試驗中，隨機化一直是一種通過平衡治療組之間潛在風險來使偏倚最小化的必需工具，但是它在真實世界研究中也是一樣有用和重要的。事實上，在真實世界環境中實施的第一項重大的隨機對照試驗(RCT)是脊髓灰質炎疫苗的Salk現場試驗，它將隨機分配到疫苗接種組或安慰劑接種組（對照組）的750000例兒童的研究與更大規模的非隨機「觀察對照」組中全部接受疫苗接種的一百萬例兒童的研究相結合。在真實世界環境中實施的一項同時代版本的大型簡單試驗是「阿司匹林研究」，也被稱為ADAPTABLE（阿司匹林給葯：一項評估獲益和長期療效的以病人為中心的試驗），該試驗正在由美國國立以病人為中心臨床研究網實施。在該項試驗中，20000例受試者正被隨機分配到兩個阿司匹林常用劑量組中的一個，以便確定這兩種劑量方案中哪一種劑量對於心血管疾病的二級預防更好。有大量關於旨在報告個體和群體水平上決策制定的實用性隨機對照試驗(RCT)的文獻。NIH合作實驗室示範項目中的許多項目涉及到在醫療體系內實施實用性研究的創新試驗方法。對於醫療體系、實踐或醫院水平上評價干預特別有用的整群隨機分組可用於這些項目中的大多數。

除了應用於干預性研究外，真實世界證據在觀察性環境中也是有價值的，在該環境下，它可用於產生前瞻性試驗的假設、評估干預性試驗（包括RCT）發現的普遍性、實施醫療產品的安全性監測、檢查治療應用模式的變化以及權衡和實現醫療保健供給的質量。然而，許多目前對於真實世界證據的興奮源於期望訪問產生足夠質量數據的源（與更多穩健方法的開發匹配時），將會使得觀察性治療對比更多地用於描繪關於醫療產品治療效果的因果推論。

儘管觀察性研究是臨床流行病學研究、質量改進和安全性監測的一個必不可少的工具，但當觀察性研究的發現被用於評價治療效果時，需要審慎評估。這些限制尤其是在一項觀察性研究被用於評價醫療產品療效並且預期或觀察的效果相對較小時，會成為問題。當出現這種情況時，很難肯定治療效果不是主要或全部由混雜因素造成的。混合了觀察性研究常常利用現有而非前瞻性收集的數據這一事實（如作為有完善的質量標準的一種疾病或產品註冊的一部分）的該問題，能夠增加有關研究發現的不確定性以及限制這些數據的有用性。

源數據和分析方法的局限性認識正引起擔憂，擔憂當術語「真實世界證據」在該環境下使用時，分析現有數據的誘惑可能導致出現有缺陷的結論。鑒於罕見病的精確分子醫學和治療的日益繁多，其中許多預計將在加速批准程序中接受審評，這種擔憂尤其突出。在這種情況下，真實世界證據將會在促進確認臨床獲益和價值所需數據的可用性方面，變成一個日益關鍵的元素。因為在關於臨床結果有更多不確定性的氣氛中，產品將必須獲得初步批准。儘管訪問真實世界數據對治療評估增加了重要維度，而且在方法學領域正取得重要進展，但是這些因素還不足以完全解決混雜、數據質量和偏倚的基本問題，除非該評價的其它特定的抵消性特點是相關的。

例如，有計劃外部對照和高質量的數據收集的前瞻性註冊或單組試驗已被接受用於醫療器械評價中監管目的（例如，採用來自機械輔助循環支持的跨部門登記的傾向-評分-匹配對照的一個心室輔助系統）。然而，由於醫療器械通常是以迭代的方式進行開發，在早期的設計上進行構造以及整合了整個產品生命周期內的改進，因此混雜因素影響的大量知識常常是優先可用的。這種可用性轉而促進了觀察性治療效果的評價，使用來自用於上市後監管的經導管瓣膜治療登記的數據可作為例證，包括標籤修訂。

因此，儘管考慮到目前正進行的大量努力，我們對於整合真實世界證據到治療開發和評價中的成熟穩健方法的演變的長期前景感到樂觀，但仍然需要謹慎，並且對於使用這些證據帶來「快速致勝」的期望應該得到相應地緩和。特別是，其它有不同級別證據要求的分析方法（例如歷史對照或所有患者均接受研究用藥品治療的開放性研究設計）屬於潛在有用方法的範圍，潛在有用方法在能夠恰當地適用於回答有關醫療產品在真實世界環境中治療效果的重要問題（包括涉及罕見性疾病的潛在或罕見的結局或治療的問題）前，將需要仔細地考慮。

有鑒於此，在藥品和生物製品的處方葯使用者收費法案VI（使用者收費的計劃）所提議的重新授權下，FDA致力於穩健的政策開發。這些承諾包括召開涉及研究範圍內所有群體的參與者的公共研討會-從患者到供應商，再到申辦者-以便收集有關真實世界證據在監管決策制定中使用的信息。根據這些信息，監管機構將開展活動來解決關鍵的擔憂，並針對如何在上市前和上市後監管要求下能夠使用這些證據來評估安全性和有效性發布指南草案。器械的醫療器械使用者收費法案IV中包括有互補性的努力。

「

結論

我們相信當使用術語「真實世界證據」時，區別它與其它類型證據的主要屬性與該證據收集的環境（也就是與研究密集或學術的環境截然相反的臨床護理和家庭或社區環境）有關。最重要的是，這種區別不應依據是否採用計劃的干預或隨機化。真實世界研究與計劃的干預和隨機化的概念是完全兼容的。事實上，臨床試驗方法學的最重要進展之一也許是將應用臨床試驗隨機化擴展至外部更典型的場所，例如學術研究中心。但是為了獲得在不同環境下恰當使用這一系列方法的集體信心，我們必須首先對於我們的術語及其應用有清楚地了解。

」

翻譯自2016年12月FDA在新英格蘭醫學雜誌發表的《Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?》

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END