科學家在抗癌活性先導化合物研究方面取得新進展

圖1 兩種香茶菜屬植物中發現的抗癌藥物先導化合物

圖2 Isoforretin A具有抑制Trx 1的活性

圖3 分子對接預測和質譜鑒定Isoforretin A與Trx1蛋白的Cys32和Cys35位點直接結合

圖4 EriB 對斑馬魚胚胎腸下靜脈血管的抑制作用

圖5 EriB抑制新生血管生成和小鼠4T1乳腺癌細胞生長

唇形科（Lamiaceae）香茶菜屬（Isodon）植物是我國民間廣泛使用的草藥，具有清熱解毒、抗菌消炎、舒筋活血、抗腫瘤等功效。該屬植物富含結構變化多樣的對映-貝殼杉烷類二萜化合物（ent-kauranoids）。最近，中國科學院昆明植物研究所普建新研究組從兩種該屬植物中發現了兩個具有潛在開發前景的抗癌藥物先導化合物（圖1），並在其抗癌活性及其作用機制研究方面取得新進展：

1.Isoforretin A通過靶向硫氧還蛋白1誘導活性氧介導的腫瘤細胞凋亡

硫氧還蛋白1的異常表達在腫瘤起始和發展過程中發揮著重要作用，是腫瘤治療的一個新靶點。普建新課題組與南京中醫藥大學附屬省中西醫結合醫院（江蘇省中醫藥研究院）研究員曹鵬課題組合作，從紫萼香茶菜（原變種）（Isodon forrestii var. forrestii）中發現了一個新的、多乙醯氧基取代的對映-貝殼杉烷型二萜isoforretin A，該化合物能有效抑制硫氧還蛋白1的活性。Isoforretin A能迅速引起腫瘤細胞內活性氧水平的增加，誘導DNA損傷及細胞的凋亡，而其對正常細胞卻沒有明顯毒性。利用巰基還原劑N-乙醯半胱氨酸或還原型谷胱甘肽能有效遏制isoforretin A引起的細胞抑制作用。在腫瘤細胞中敲低硫氧還蛋白1表達後，isoforretin A對細胞的殺傷作用明顯增強；進一步利用質譜分析，結果發現isoforretin A能夠與硫氧還蛋白1活性位點中的Cys32 和Cys35兩個半胱氨酸殘基直接結合（圖2和圖3）。綜上，isoforretin A是一個新的硫氧還蛋白1抑制劑，具有開發成為抗腫瘤化療藥物的巨大潛力。

研究成果以The Natural Diterpenoid Isoforretin A Inhibits Thioredoxin-1 and Triggers Potent ROS-Mediated Antitumor Effects 為題在線發表於美國癌症研究協會會刊《癌症研究》（Cancer Research）上。

2.毛萼乙素 (EriB) 抗新生血管生成的作用機制研究

腫瘤新生血管生成是惡性腫瘤生長、侵襲和轉移的基礎。大量研究表明抑制腫瘤血管生成通路中的一些關鍵因子或受體，可以有效地抑制腫瘤生長。目前抗腫瘤新生血管生成治療已成為惡性腫瘤綜合治療中的重要方法之一。普建新課題組與香港中文大學中醫中藥研究所教授劉碧珊課題組合作，發現從疏花毛萼香茶菜（I. eriocalyx var. laxiflora）中發現的對映-貝殼杉烷型二萜eriocalyxin B（EriB）具有顯著的抗新生血管生成活性。研究表明：經過EriB (10, 15 μM) 處理的斑馬魚胚胎，與對照組相比，其腸下靜脈血管明顯被抑制，並且表現出濃度依賴性（圖4）。RNAseq分析結果顯示EriB能明顯改變72個調控血管生成的相關基因水平，以及相關GO功能分析，比如分子功能、生物過程和細胞組成。體外實驗結果顯示EriB能顯著減弱VEGF誘導細胞存活、增殖、體外血管生成以及S期細胞周期阻滯。同時明顯抑制VEGF激活VEGFR-2信號通路。分子模擬對接實驗進一步證實了EriB能很好地對接進入VEGFR-2結合口袋，與結合的氨基酸特異性識別，抑制VEGFR-2功能。EriB不僅明顯抑制C57小鼠Matrigel栓內微血管的形成，對接種4T1乳腺癌細胞的小鼠，連續給葯EriB（5mg/kg）21天之後，與對照組相比，腫瘤生長有顯著性差異，同時觀察到EriB組的新生血管數也明顯減少，表現抗腫瘤活性（圖-5）。因此，通過以上研究表明EriB能明顯抑制血管生成，在抗新生血管疾病藥物研發方面具有潛在的開發應用價值。

研究成果以Eriocalyxin B, a natural diterpenoid, inhibited VEGF-induced angiogenesis and diminished angiogenesis-dependent breast tumor growth by suppressing VEGFR-2 signaling 為題發表於國際腫瘤生物學專業期刊Oncotarget（2016, 7(50), 82820-82835）。

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