清華林欣課題組發文闡述JNK1基因負調控抗真菌免疫反應的分子機制

真菌感染是造成臨床免疫功能低下和缺陷病人死亡的重要原因，目前臨床可用的抗真菌藥物僅有康唑類等少數幾種，且較易產生耐藥性。激活和增強宿主固有免疫反應來抵抗真菌感染將為臨床治療提供一個新的途徑。免疫細胞表面的模式識別受體 (PRR) 可識別病原微生物所特有的保守分子模式(PAMP)引起一系列免疫反應，而C型凝集素受體(C-type lectin Receptor)在抗真菌免疫反應中發揮重要作用。之前的研究發現Dectin-1、-2、-3等C型凝集素受體可識別真菌表面的α甘露聚糖和β葡聚糖激活NF-κB依賴的促炎信號來介導機體抵禦真菌感染，而其它C型凝集素受體在真菌感染免疫反應中的作用機制尚不明確。

JNK1通過C型凝集素受體CD23負調控抗真菌免疫反應的分子機制模型

清華大學醫學院林欣實驗室在近日在《自然 醫學》雜誌上在線發表題為《JNK1通過抑制C型凝集素受體CD23負調控抗真菌天然免疫反應》(JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression)的學術論文中發現，JNK1基因敲除小鼠在臨床上最為常見的深部真菌感染、白色念珠菌感染後，其生存率相對於野生型對照小鼠明顯增加，同時在野生型小鼠中應用JNK抑制劑後小鼠對於深部真菌感染的生存率也顯著增加。其具體機製為，巨噬細胞表面C型凝集素受體Dectin-1識別酵母態的真菌，激活胞內NF-κB、NFAT等信號；當JNK1基因敲除或表達被被抑制情況下，轉錄因子NFATc1活性增強，NFATc1可結合到C型凝集素受體CD23的啟動子區顯著上調其表達；高表達的CD23可以識別真菌細胞壁表面成分α甘露聚糖和β葡聚糖，並介導巨噬細胞分泌更多的一氧化氮來殺傷真菌。重要的是，兩種JNK抑制劑SP600125和JNK-IN-8在動物模型和細胞水平都顯示出了良好的抗真菌感染治療效果。這些發現首次從分子和動物機體水平明確揭示了JNK1負調控抗真菌感染的作用機制，揭示了JNK1可作為一個潛在的「藥物靶點」，通過抑制JNK1的功能來增強機體抗真菌的天然免疫反應用於臨床深部真菌感染的治療。

該項研究得到國家自然科學基金委、清華北大生命聯合中心和清華大學免疫學研究所經費支持，林欣教授和趙學強副研究員為本文的通訊作者，林欣課題組的趙學強副研究員和博士研究生郭亞慧是本文的共同第一作者；同時林欣課題組還就抗真菌治療提交了題為「JNK抑制劑在製備藥物中的用途」的專利申請，並已獲得專利局的受理。

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