重新認識真實世界研究（下）

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本期導讀：

隨著醫學科學的快速發展、信息技術的不斷進步，以及對醫療衛生循證決策的需求持續增加，近年真實世界研究日益成為醫療衛生領域關注的焦點之一。同時，真實世界證據也成為醫療衛生決策者、執業者、研究者、醫藥企業共同關注的對象。為準確闡釋真實世界研究的涵義、澄清目前存在的各種誤區，本期資訊將圍繞真實世界研究的一些重要概念、基本理念和關鍵內容等，逐一加以說明。 以下為《重新認識真實世界研究》全文下半部分。

3367字 | 6分鐘閱讀

關鍵詞：RWD/RWS/RWR/RWE

「

閱讀重點：

從真實世界數據到真實世界研究真實世界數據及其來源

真實世界研究擬解決的科學問題

真實世界研究的基本設計：真實世界研究≠觀察性研究

真實世界研究的數據採集與質量控制

真實世界研究的優勢和局限

」

真實世界研究的理念已存在多年，但在正確認識和實施真實世界研究、恰當理解和運用真實世界證據等方面仍存在諸多誤區。例如，部分人直接將觀察性研究等同於真實世界研究;真實世界研究不需要做質量控制;真實世界研究僅局限於藥物評價等。對真實世界研究的評價更是截然相反，支持者認為真實世界研究是最好的研究設計，可取代隨機對照試驗;而反對者則認為真實世界研究的價值非常有限，研究證據級別較低，無法指導醫療決策。

從真實世界數據到真實世界研究

證據是循證醫療衛生決策的關鍵基礎，但海量的數據或信息不等於證據。要把真實世界數據轉變為真實世界證據需要開展研究。與其他臨床研究一樣，真實世界研究(real world studies/real world research，RWS/RWR)必須圍繞相關科學問題，基於真實世界的數據，綜合運用臨床/藥物流行病學、 生物統計學、循證醫學、藥物經濟學等多學科方法技術，整合多種數據資源而開展研究。

真實世界研究擬解決的科學問題

真實世界研究最早提出是因新葯和醫療器械III期臨床試驗存在無法回答的臨床診療和醫療管理決策問題。當時的考慮是建立一套更接近臨床真實條件的方法體系，回答傳統III期臨床試驗無法回答的科學問題，如藥物治療的實際效果及人群差異、不同藥物間的比較效果、治療的依從性等。

隨著對真實世界研究的廣泛運用和認識加深，真實世界研究的運用也進一步擴展和延伸。這些變化部分來自研究者推動，部分來自證據使用者 (如葯監、醫療管理、醫保等各部門)的需求推動。例如，除了與治療相關的臨床問題外，研究者還需要獲得更貼近自然環境的流行病學數據、包括現有診療措施的依從性、合規性，甚至成本數據。決策者為了更好地管理報銷決策時的不確定性、藥品上市後安全性監測等，需要大量貼近臨床醫療實際的研究結果。

目前，真實世界研究主要用於但不限於解決四類科學問題見下表：

真實世界研究的基本設計：真實世界研究=?觀察性研究

真實世界研究有時會被簡單的理解為觀察性研究，這種認識並不全面。從本質上講，研究問題決定了研究設計，研究設計決定數據獲取方式和過程。儘管真實世界數據來自於真實條件下的數據，這不代表真實世界研究設計局限於觀察性研究。

真實世界研究的基本設計通常包括干預性和觀察性。在真實世界條件下開展干預性研究的常見方式是對臨床已使用的不同干預措施進行隨機分組，在盡量貼近臨床實際情況下對患者進行干預和隨訪，並針對患者、臨床醫生或醫療衛生決策者有重要價值的結局進行評價，常被稱為實效性或實用性隨機對照試驗(pragmaticrandomized controlled trial，pRCT)。

在pRCT的設計中，儘管使用了隨機手段，但患者在研究中所處的環境、干預實施和隨訪過程、數據和結局的收集方式在儘可能貼近真實條件下進行，與真實世界研究的核心實質較好地契合。因此，其仍然屬於真實世界研究的範疇。當然，真實世界條件下的干預性研究並非僅有 pRCT;非隨機的實效性試驗、自適應設計等其他設計也是真實世界研究的可用選擇。

當然，觀察性研究設計是真實世界研究中廣泛使用的設計類型之一。在真實條件下收集相關數據(如患者登記、醫院電子病曆數據、醫保數據和流行病學調查等)，建立資料庫，並針對具體研究問題，運用觀察性設計，開展數據分析，是觀察性真實世界研究的自然過程。真實世界研究中的觀察性設計包括:橫斷面研究、隊列研究(前瞻性、回顧性或雙向設計)、病例-對照研究及其衍生設計 (如巢式病例-對照、病例-隊列研究)等常用的設計類型。此外，一些新的設計(如續斷性時間序列)也被用於觀察性真實世界研究。

需要明確的是，沒有任何一種設計一定優於其他設計，每種設計都有優勢和不足。沒有任何一種研究設計能回答所有的研究問題，相同的研究問題可以採用不同的設計來解決。應該注意的是研究設計的選擇首先要基於研究問題-針對該問題，何種研究設計能最準確和精確地回答該科學問題。此外，研究數據的可得性、難度、質量，研究資源的多少，研究者的經驗和研究合作網路也會影響研究設計

真實世界研究的數據採集與質量控制

儘管基於現實條件，但真實世界研究不等於基於隨意的數據開展研究。作為研究，真實世界研究本身仍然有一套規範嚴格的數據質量控制體系。例如，基於EMR的真實世界研究，其重要的研究要素，是建立一套科學規則，對數據進行清理和整合。不同數據類型的真實世界研究在具體的數據質量控制方式上雖然存在差異，但其數據質量控制體系總體而言是類似的，包括數據收集前準備、數據收集和提取、數據清理和整合多個環節。

1、數據收集前的準備

對於前瞻性的真實世界研究而言，涉及標準化數據收集手冊制定、開展預研究、明確數據來源、明確數據要素定義和規則、培訓參研人員等;對於回顧型數據來說，需要了解已有資料庫的數據結構、基本數據情況，從而制定數據提取前的數據提取方案。

2、數據收集

依據數據來源的不同，可分為主動收集/調查和數據提取與合并。和常規前瞻性研究類似，前瞻性真實世界研究中的主動收集/調查是指調查現場或通過遠程聯繫獲得數據，其中調查點的選擇、如何選擇和納入研究對象、數據調查表 (Case Report Form，CRF)的設計是關鍵環節。雙錄入和報告錄入一致率是保障數據錄入質量的有效手段。回顧性數據提取主要是從已有數據資源 (醫院 EMR 系統、醫保系統)中提取數據。通常而言研究者需要與醫學信息工程師進行反覆溝通和討論，確保數據提取的準確性和敏感性。

3、數據清理和整合

這是真實世界研究最核心的部分，其中數據清理耗時較多，包括從制定數據清理手冊，到自動數據清理、人工數據清理、生成質疑報告、返回數據、再次清理、數據編碼等步驟。不少研究開始使用電子化的數據錄入和管理 (Electronic Data Capture，EDC)系統進行數據管理，這類系統特別適用於多中心、多用戶的真實世界研究，可同時實現多埠數據錄入(桌面、網頁、 APP、微信等)、數據核查和數據儲存等環節，有利於提高真實世界研究數據質量。

4、真實世界研究的優勢和局限

真實世界研究具備多種優勢：

真實世界研究自身也存在一定局限，這些局限來自於數據本身和相關設計。針對治療結局的評價，除實效性隨機對照試驗外，觀察性真實世界研究由於沒有採用隨機設計方案，組間的基線、預後差異總是或多或少地存在，可能導致結果偏倚；即便使用複雜的統計學方法盡量消除可能的混雜，其在最大程度上也僅能處理已知的混雜因素(無法處理未知的混雜)。

此外，數據的準確性、完整性是真實世界研究可能存在的另一主要問題。這在基於回顧性資料庫開展研究時，問題尤其突出。樣本量增大和使用複雜的統計學處理並不能消除數據質量本身缺陷可能導致的偏倚。最後，基於回顧性數據的真實世界研究還面臨事後分析、數據挖掘是否滿足因果準則的問題。

針對其他研究問題(如預後等)，真實世界研究面臨的主要挑戰在於數據的準確和完整性。數據質量不足和關鍵數據信息的缺失常導致在開展研究時無法充分地處理結局與相關因素的關係。例如，風險預測研究中，由於數據質量較低或關鍵數據缺失，導致預測功能降低(如區分度降低、曲線下面積減少)。

需要說明的是，不同設計和不同數據來源的真實世界研究，其表現出來的優勢和不足是有差異的。研究者需要針對具體問題進行謹慎分析和理解利弊-過度放大優勢或忽略不足都不可取。

參見：孫鑫，譚婧等《重新認識真實世界研究》中國循證醫學雜誌2017年2月第17卷第2期 。

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