病毒的奮鬥——禽流感是怎麼來的？

今年是雞年，按理說……應該和往年一樣吃很多雞。雞肉差不多是最廉價的動物蛋白來源，各大食堂都有拿雞肉代替豬肉的菜譜；雞蛋也是個好東西，營養全面、易於烹飪，還吸收率高。

可惜，吃不成。自去年冬天至今，全國多地出現禽流感疫情。根據中國衛生部發布的數據，2017年1月份，我國共有192人感染H7N9禽流感，其中79人死亡。[1]

（電鏡下的H7N9；圖片來源：wikipedia.org）

為什麼一出現禽流感大家就緊張兮兮地呢？換句話說，為什麼我們認定了禽流感有爆發的可能呢？這要從禽流感的身世開始說起。

小傳

任何生物，自其出生的那一刻起，便具有兩個需求：一是生存，二是發展。所謂生存，就是活下去，最好活得長一些；發展也很容易理解，除了人類，所有物種都會拚命生育（或分裂），產生儘可能多的子代，確保自己的遺傳物質可以流傳下去。

二者之間其實存在著一定的矛盾。比如說，資源總是有限的，太多的子代，有時候可能影響到親代的生存。不同的生物對此有著不同的應對方案。

病毒的方案最為特殊，基本上可以用四個字總結——「我不活了」。

以禽流感病毒為例，禽流感病毒屬於正粘病毒科，由三種結構組成。核心，是8股RNA片段；核酸外面，被蛋白質包繞，二者共同組成核衣殼；核衣殼外面，則是一層包膜。包膜上有兩種刺突，一種是血凝素（hemagglutinin，HA），另一種是神經氨酸酶（neuraminidase，NA）。[2]新聞提到禽流感總是「H某N某」的格式，這裡的H和N指的就是血凝素和神經氨酸酶的種類。

（禽流感病毒模式圖；圖片來源： songshuhui.net）

換言之，和擁有線粒體等細胞器的普通細胞不同，更有別於組織分化成熟、器官各司其職的人類。禽流感病毒「家徒四壁」，既不能製造能量，也不能從周圍的營養物質中獲取能量，根本就沒有過日子的打算。

遠祖

禽流感病毒的這種結構，為研究其起源和變遷，造成了很大的麻煩。舉個例子來說，禽流感病毒不可能有化石……

所以，對於病毒的起源，目前只有幾個假說。有的學者認為病毒其實是退化的細胞器，也有的學者認為，病毒可能和細胞一樣古老，二者互相滲透，彼此適應，共同進化。[3]

（進化樹；圖片來源：中國農業百科全書·生物學卷）

不管是哪種，總之，在某個時刻，禽流感病毒的始祖出現了，並且從一開始就與眾不同，「選擇」了RNA作為遺傳物質。

這又和絕大多數生物出現了分歧。絕大多數生物選擇DNA作為遺傳物質，這不是沒有理由的。舉個例子來說，田鼠生活在野外，自衛能力差，天敵眾多，只能鑿穴而居、晝伏夜出。因此，每隻田鼠都擁有出色的打洞能力和傑出的視力，它們也都希望，能把這些生存優勢遺傳下去。DNA擁有一套可靠的糾錯機制，保證了基因複製的正確性。

相反，RNA不靠譜得多。RNA聚合酶的矯正能力很低，比宿主細胞高一百萬倍左右。幾乎每一個新病毒出生，都可能伴隨著一個基因突變。[4]這就意味著，禽流感病毒沒有選擇去適應某個特定的環境，而是選擇了適應所有環境。只要子代夠多、子代的類型夠多，理論上講，不管遇到什麼環境，都有部分子代可以適應。

近親

當然，適應的前提，是先活下來。

既然沒有細胞器，那就只有寄生一條路可走。當禽流感病毒遇到合適的宿主時，便會用血凝素（H）與細胞上的相應受體結合，粘附到宿主上；接著病毒進入細胞，脫去蛋白質，暴露出RNA，利用細胞內的物質，大肆複製；最後，神經氨酸酶（N）斬斷新病毒和宿主細胞的聯繫，使病毒逃逸而出。[5]

（左，血凝素，右，神經氨酸酶；圖片來源：wikipedia.org）

從這裡，我們可以看出，血凝素（H）和神經氨酸酶（N），既決定了禽流感病毒的適應性，又左右著其毒力，也就是對細胞的殺傷能力。

接下來，就是有意思的地方了。我們用一個例子來說明。

二十世紀五十年代，澳大利亞最危險的動物，是兔子。它們數量龐大，到處打洞，啃食一切能消化的東西，而且，因為缺少天敵，還在加速增長中。無奈之下，當地政府舉行了一個前無古人的生物學實驗：投放一種粘液瘤病毒，殺死野兔。

結果呢？

之後不久，爆發了全國性的瘟疫，受感染兔子的死亡率接近100%。隨後，粘液瘤病毒的致命性不斷下降。到今天，雖然還有兔子會因為粘液瘤病毒死亡，但總體的死亡率已經聊勝於無了。兔子的數量，也再次不受控制地增長。[6]

博弈

為什麼會這樣呢？

我們前面說到，RNA的複製過程很容易出錯。因此，即使一個病毒進入一個細胞，也會產生各種各樣的子代。有些子代可能會變化較大，重新編碼蛋白質，產生新的血凝素（H）和神經氨酸酶（N）類型,這被稱為抗原漂移。子代大致可以分為三種：第一種，毒力很強；第二種，毒力很弱；第三種則比較中庸。

那麼，當這些子代逃離宿主細胞以後，會發生什麼呢？

強毒株首先消失了！因為它的致命性太厲害，沾上誰誰死，往往還沒能成功傳遞給下一個宿主，就跟現有宿主同歸於盡了。

接著，弱毒株也越來越少。因為弱毒株雖然能大量散播，但是，不能對宿主造成損傷，或者損傷輕微，因而，就不能產生、釋放足夠數量的子代病毒，僅能在宿主的局部潛伏，甚至乾脆被宿主的免疫系統幹掉。

最終，反而是中等毒力毒株越來越多。[4]

（病毒入侵宿主模式圖；圖片來源於網路）

與此同時，兔子也在經歷選擇。抵抗力差或者存在免疫缺陷的兔子，在第一時間死去；抵抗力非常強或者天生存在某種基因突變、可以遏制粘液瘤病毒的兔子，活了下來，並且通過生殖，將自己的生存優勢傳遞下去。

禽流感病毒和野鳥之間，必然也存在這樣的博弈，並最終實現了一種均衡的勢態。

你也奈何不了我，我也奈何不了你，大家只能湊合著過。

新人

接著，一種全新的生物出現了，加入到了這種博弈中。

這種生物，就是雞。

因為智力傑出，人類發明了農業；因為有了充足的糧食，人類開始馴養動物；等有了穩定的動物蛋白來源，文明便在曙光之中了。

假如你是一個原始人，打算捕捉幾隻動物馴養，你會選擇哪些動物呢？

可能原則只有一個——肉要多！烏龜那樣的，絕對不行。

好了，現在你抓回一堆動物，養了一陣子，出現了幾個新的問題：貓不太適合馴養，因為它只吃肉；魚也不夠好，總不能到哪都帶著個水池子；兔子呢，又老是打洞。

於是你選擇了雞。

（雞，圖片來源：taopic.com）

在長期的餵養中，你發現，短翅膀的雞幾乎總是產生短翅膀的後代，下蛋頻率、肉類多寡，也存在同樣的現象。

於是，你再次選擇，每次都把翅膀最短、下蛋最快、肉類最多的雞留下來，作為種雞。

這就是人工選擇。數千年的選擇之後，雞已經變成了一種基因類型高度同化的生物。

仇敵

某一個風和日麗的下午，一隻野鳥落在了雞圈旁邊。碰巧，它打了個噴嚏；碰巧，這噴嚏里有禽流感病毒；碰巧，這種禽流感病毒可以感染雞。你說巧不巧？

其實，沒有什麼巧合。禽流感病毒和野鳥的博弈，使得禽流感病毒一直在進化之中，總有某一種類型的禽流感病毒可以感染雞；而在人類意識到這一點之前，根本就不會主動隔離雞和野鳥。

雞的基因類型非常單一，又是群居。面對禽流感，大家都沒轍；只要能感染一隻雞，所有的雞都難逃魔爪。

如果，禽流感病毒會笑，它一定會笑得很大聲……

當然它也得意不了太久，笑完就該哭了。

任何生物的基因在複製過程中，都會產生突變。這些突變，有少部分是對生存沒有影響的，大部分對生存有害，至於對生存有幫助的突變，可能幾百年才出一個。突變一旦產生，就很難清除；既然難以清除，那就會不斷累積。如此一來，就跟棘輪一樣，一次一個齒，只能往前，不能往後，走向必死的結局。[7]

（棘輪，只能單向轉動；圖片來源於網路）

大部分生物依靠有性生殖解決這個問題。有性生殖中，精子和卵細胞結合，交換一部分遺傳物質。在這個過程中，對生存有利的基因得到集中，對生存不利的基因則有很大可能被剔除。

問題是，禽流感病毒它沒爸媽……

小孩沒娘，說來話長。雖然RNA突變是禽流感病毒進化的基礎，但是，複製錯誤並不是越多越好。在生物學上，有一個錯誤極限的概念。

簡單地說，這一理論認為一個特定大小的基因組有一個可以耐受的最大錯誤率。當大多數突變需要被去除時，與那些在極限長度以內的基因組相比，較長的基因組承受著更大的去除突變的負擔，導致大多數適應突變損失，最終滅絕。[8]

一般情況下，禽流感病毒藉助自然環境，避免錯誤極限的出現。一個病毒感染一隻野鳥，隨後大量複製、逸出，感染其他的鳥類。因為不同的野鳥具有不同的基因型，所以，複製過程中產生了不利突變的那些子代，不能成功感染下一個宿主。只有合適的突變（血凝素和神經氨酸酶類型），才能生存下去。

但是當禽流感病毒遇到雞的時候，這種機制就失靈了。禽流感病毒就好像寓言里那隻狐狸，把自己餓瘦進入果園，吃完葡萄才發現，已經出不去了……

這就是第二次博弈。禽流感病毒在野鳥間傳播、進化，偶爾感染雞，導致雞大批死亡。

助手

第二次博弈可以說是兩敗俱傷。雞失去了生命，人喪失了財產，禽流感病毒踏上了單行道。與此同時，也有部分禽流感病毒從野鳥傳染給人，但是因為人的免疫系統和野鳥差異太大，所以，禽流感病毒很難在人體內複製，即使成功複製，也很少致死。對於抵抗力良好的年輕人來說，流感最多不過是頭痛、發燒、食欲不振。

這種局面，一直持續到了1918年。

（西班牙大流感；圖片來源：wikipedia.org）

這一年，美國堪薩斯州的軍營出現了不少流感患者。不過，他們的癥狀並不嚴重，一切似乎都和以前一樣。

隨後，法國、中國、西班牙、英國，幾乎所有的國家都受到了流感侵襲。癥狀也從頭痛、發燒演變為肺炎，甚至吐血。大批青壯年死去，至少2000萬人喪生，美國的平均壽命因此下降了12年。[9]

這就是西班牙大流感。它讓人類第一次知道了流感的恐懼。

那麼，這次流感是怎麼來的呢？

源於禽類的流感病毒在人體很難增殖，反之亦然。但是，二者均能在豬體內增殖。當兩種病毒感染同一個細胞的時候，它們可以跟精子與卵細胞一樣，彼此選取一些基因，進行重新整合。這就是基因重組。豬，另一種馴養生物，成為了人流感毒株和禽流感毒株的混合器，幫助禽流感病毒打破了進化路上的單向通道。[5]

（病毒重組的歷史；圖片來源：美國疾病控制與預防中心，cdc.gov）[3]

於是，涉及禽流感病毒、野鳥、雞、人、豬等多個物種的博弈出現了。

（甲型禽流感的經典傳播模式）[5]

還沒有輸家。

暫時。

總結

只要禽流感病毒還存在，它就會不斷在複製中出錯；只要禽流感病毒還能通過野鳥接觸到人、雞、豬，它就有打破屏障的可能；只要這種陌生的、可以在人與人之間傳播的禽流感病毒出現，缺乏抗體的人類，就會束手無策。

2011年，荷蘭病毒學家榮·弗切爾在一次科學大會上展示了自己的研究結論：H5N1病毒只要發生5個變異，就可以通過空氣傳播，可能導致危險的流感大暴發。[10]

這就是為什麼我們一直在警惕禽流感。世界衛生組織甚至警告說，「自2003年底以來，世界比1968年，即上一世紀三次大流行中的最後一次發生以來的任何時候，都更加臨近大流行」 。[11]

隨著人類工業的進步，環境污染不斷突出，也有可能加速病毒進化的速度。[12]

當然嘍，話又說回來，我們從一開始就選擇了一條不同的進化之路：不靠身體，依靠智力。因為肺結核，我們認識了細菌，並最終發現了抗生素；因為天花，我們學會了製作疫苗，彌補免疫系統的不足。將來的事兒，誰說的准呢，也許只要個十年八年，禽流感恐懼就會成為歷史。

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參考文獻

[1] 2017年1月全國法定傳染病疫情概況[EB/OL]. [2017-02-25]. http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201702/f1e4cfe184e44f80ae57d0954c3d5fce.shtml.

[2] 劉君，江賓，劉軼然，王旭芳. 人禽流感研究現狀[J]. 中華現代臨床醫學雜誌, 2006, 4(16): 1469–1471.

[3] PILLAY D. Principles of virology[M]. Elsevier, 2009.

[4] 丁鏟. 病毒的進化與傳播[J]. 中國動物傳染病學報, 2010, 18(4): 71–75.

[5] 陸承平, OTHERS. 高致病性禽流感與流感病毒[J]. 中國病毒學, 2004, 19(2): 204–207.

[6] 武文傑. 多重感染與寄生物致病性的進化[J]. 生命科學, 1997, 3: 003.

[7] 科學松鼠會?? 為什麼出雙入對是一個腦殘的好主意(2)[J]. .

[8] 趙衛, 曹虹, 龍北國等. 病毒進化與新病毒的出現[J]. 微生物學免疫學進展, 2005, 33(4): 49–51.

[9] 1918年流感大流行[J]. 維基百科，自由的百科全書, 2017.

[10] RUSSELL C A, FONVILLE J M, BROWN A E等. The potential for respiratory droplet–transmissible A/H5N1 influenza virus to evolve in a mammalian host[J]. Science, 2012, 336(6088): 1541–1547.

[11] 世界衛生組織 | 應對禽流感大流行的威脅[EB/OL]. WHO, [2017-02-24]. http://www.who.int/influenza/resources/documents/h5n1_strategic_actions/zh/.

[12] 周啟星, 魏樹和, 張倩茹等. SARS 起源於污染對病毒進化的加速誘導[J]. 應用生態學報, 2003, 14(8): 1374–1378.