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骨髓移植,兒童急性白血病患者到底該不該做?(文後附問答)

講座專家:胡紹燕醫生,蘇州大學附屬兒童醫院血液專科主任,血液腫瘤實驗室主任。中華醫學會兒科分會血液組副組長。江蘇省醫學會兒科分會血液組組長,蘇州市醫學會兒科分會血液組組長,美國血液學會(ASH)會員和國際兒童腫瘤協會(SIOP)會員。

內容整理:王尚瑩 王博 李佳


各位家長,今天非常高興跟大家一起來學習急性造血幹細胞移植。今天講課的題目主要是根據大家的需求,因為現在急性白血病在兒童當中感覺是變得越來越多。那麼就治療方法上,造血幹細胞移植,要不要做,什麼時候做,做的效果怎麼樣,我們今天做一些相關的介紹。

骨髓移植,兒童急性白血病患者到底該不該做?(文後附問答)


兒童急性白血病的類型和特點

到目前為止,急性白血病還是使兒童,包括其家庭遭受重創的最主要的疾病之一。急性白血病在兒童群體的表現是,急性淋巴細胞性白血病最多,急性非淋巴細胞白血病相對來講發生率要低一些,這個發病特點和成人的急性白血病是不一樣的。在成人的急性白血病當中,急性淋巴細胞白血病的發生率只有15%到20%的樣子,而急性非淋巴細胞白血病,就是所謂的急髓,這種白血病的發生率比較高,一般的話能達到80%左右。兒童正好是反的,急性淋巴細胞白血病的佔到80%,而急性非淋巴細胞白血病,只有20%。

所以在病房的話,會發現很多小朋友都是急性淋巴細胞白血病,有很多很多共同的東西,因為覺得大家是一個類型的。而急性非淋巴細胞白血病,相對來講,家長就有點兒孤獨無助,怎麼整個病房裡的病人都是急淋,為什麼就我們家是急非淋呢?

到目前為止,這個原因大家都不是很清楚,只是從發生學的角度來講,因為兒童是一個不斷生長發育的時期,淋巴系統的發育成熟是隨著身體的長大過程逐漸成熟的,所以從這個角度來講,在這個成熟過程當中,容易出現各種各樣的突變,那麼相對來講,發生急性淋巴細胞白血病的概率大一些。

我看到很多小朋友的家長都特別關心急性淋巴細胞白血病,那麼也說明,這個急性淋巴細胞白血病在兒童當中,更常見一些。所以家長問的問題,也更多的是針對急性淋巴細胞白血病,那麼我們首先介紹一下急性淋巴細胞白血病


急性淋巴細胞白血病是否需要骨髓移植?

急性淋巴細胞白血病簡稱急淋,一般來講從生下來之後,這種毛病就開始見到了。嬰兒期比較少見一些,這種嬰兒期的急性淋巴細胞白血病,因為相對來講,它的分子機制比較特殊,治療反應也比較差。所以我們有個專門的名稱叫嬰兒白血病

目前總體來講,急性白血病的治療,特別是急性淋巴細胞白血病,兒童患者的治療,做得非常規範:原因之一就是這個病在兒童當中更易發生,因為發生的人群多,所以不管是對醫生,對家庭,還對社會,都更容易被關注,這麼多年以來,兒童急性淋巴細胞白血病的治療效果有目共睹,取得了非常顯著的成績。

目前,單純的化療對急性淋巴細胞白血病的低危型,長期生存率的話能達到85%到90%左右,我指的是國內,在國外發達國家,比如說在美國的St Jude,那個地方基本能達到94%的樣子。所以低危型的急性淋巴細胞白血病的治療效果,單純的化療已經很好了,不需要做移植。

而中危型的急性淋巴細胞白血病,如果單純靠化療的話,長期生存率也能達到80%左右,所以對大多數中危急淋的小孩,我們還是提倡先做化療。如果說化療之後複發了,可以考慮做移植,如果說化療比較順利,我們是不推薦做移植的

而高危的急性淋巴細胞白血病,比如說現在我們目前正在進行的一個全國協作組方案,叫CCCG-ALL-2015方案,病人經過治療或者經過分子學的診斷已經被歸入高危的話,就是百分之百是要做移植的。為什麼呢?因為單純的化療後,這種孩子肯定會複發的,所以就不如在他疾病得到緩解控制的時候,儘早開展造血幹細胞移植,使病情能夠得到根治。

如何判斷病情屬於高中低危的哪一種?

可能有些家長想知道,我們家是低危的,中危的還是高危的? 我建議家長不必把相關的白細胞啊,包括分子生物學的標記之類的全都記在心裡。你只要在治療過程當中詢問醫生,在療效的評估點上,你們家孩子是低危的,中危的還是高危的?另外再問問醫生,具體哪個指標是中危的,或者哪個指標是高危的,這就夠了。因為我們有十幾個指標來判斷高中低危,所以沒有專業背景的話,記起來蠻難的,那麼你就儘力記好自家孩子是哪個因素歸入就可以了。

平常我查房的時候,也特別喜歡問家長,有的時候看到是中危的,我會問,你知道哪個指標是中危的嗎?比如有的家長回答我知道的,我們家來的時候是已經超過十歲了,所以給歸入中危了。然後,我說治療效果有什麼問題嗎?他說治療都挺順利的。那麼就說明化療對這種中危患者效果是很好的,一般的話是不推薦做移植的。

也有的家長會告訴我,我們家是中危的,第十九天MRD(Minimal Residual Disease 微小殘留病變)特別高。這種情況下,我要跟家長講,你以後要一定要多看看MRD,看看在46天,包括在以後,最好也做下監測,這樣的話有幫助選擇是一直堅持化療呢,還是在某個時間段做造血幹細胞移植。

那麼有的家長會說,我們家46天的那個MRD就是高的。這種情況就是告訴你,基本上就做造血幹細胞移植了。那麼接下來就是選擇在哪個時間點開始做造血幹細胞移植?

到目前為止,我們國內除了在做這個CCCG-ALL-2015方案的化療之外呢,其實還有一個方案就是CCLG-ALL-2008方案。不同的協作組方案是有一些差別的,不同的方案相對來講做造血幹細胞移植的評估點是不一樣的。我們也是,高危病人基本上就不能再按照一般方案去走了。所以我們平常是根據你所在的這個醫院這個治療的醫生的經驗,還有他們的治療體會,來告訴你在某個點做造血幹細胞移植,你不能千篇一律。

對急性淋巴細胞白血病而言,我們一般只有對高危病人在第一次治療緩解之後,儘早開始造血幹細胞移植。就算開展造血幹細胞移植,我們也希望病人在移植之前能夠接受2到4次大劑量的甲氨蝶呤,其實你們看到的顏色就是黃藥水,黃藥水的主要作用,除了對骨髓當中的白血病細胞有效果,它還對骨髓外的白血病,比如說能夠通過血腦屏障進入中樞神經系統,也能通過血睾屏障進入睾丸,那麼這種大劑量的甲氨蝶呤的話對髓外白血病有非常好的治療效果。

所以我們在做造血幹細胞移植之前,都盡量給病人用2到4次大劑量的黃藥水,先做一個髓外的清除,使這個髓外的白血病的殘留病灶也最低,這樣的話對降低移植之後髓外白血病的複發,有非常好的預防效果。

如果說單純的化療,就是說低危的病人或者中危的病人,我前面講過了,雖然低危的病人,85%到90%可獲得長期的緩解,又叫臨床的治癒。中危病人,有80%左右的人單純的化療,可以獲得這個臨床的治癒,可是畢竟還有15%到20%,甚至更高一點的病人,會面臨著複發,這種病人一般都是在複發之後才做造血幹細胞移植。

對一個小孩子來講,選擇做移植還是不做移植,實際上我們也是評估,如何是對小孩子受益最高的選擇。因為這個人群概率裡面,80%都能夠得到治癒,那麼我不可能說為了一個20%,讓那些80%的人都做造血幹細胞移植。畢竟造血幹細胞移植有它的一些副作用,後面我們會提到。

也是因為這樣的原因,對這個低危的病人和中危的急淋病人,我們是先進行化療,不會主動談移植的事情,就是覺得單純化療就能夠使大部分小孩子都能獲得治癒,能夠將來正常的生活,正常的學習,正常的工作,也可以生兒育女。所以低危的和中危的病人,我們原則上是在第二次複發的時候,才建議做造血幹細胞移植。


急性非淋巴細胞白血病是否需要骨髓移植?

對於急性非淋巴細胞白血病的兒童患者,我們也是根據危險度進行治療的。但是很遺憾,到目前為止,急性非淋巴細胞白血病,單純化療的效果跟急性淋巴細胞白血病相比要差很多。比如說在發達國家,急性非淋巴細胞白血病低危型的病人,單純化療的話也就是70%到75%的臨床治癒,有的文獻報道80%,但是,事實上大家都知道對急性非淋巴細胞白血病,相對來講單純化療容易複發。

一般來講,對急性非淋巴細胞白血病低危型的病人,我們也不談做異基因的造血幹細胞移植,但是有的病人為了避免複發,可以做自體的造血幹細胞移植,這一點我們也是支持的。因為自體造血幹細胞移植,從治療原理上來講,其實就是把化療方案的化療劑量變得更大了,大到病人如果不自己存下幹細胞,不留下種子的話,那麼他沒辦法承受過來,而自體造血幹細胞移植,可以對這種病人起到更好的殺白血病細胞的作用,能夠有效地降低白血病複發。

而中危的急性髓細胞白血病,相對來講單純的化療容易複發,這個複發率的話,差不多有50%,甚至還要高一些。所以對中危型的急性非淋巴細胞白血病,我們是看供體的情況。如果供體比較好,比如說同胞全相合,或者是說相合位點比較高,一般家長有移植的意願,我們也可以選擇做造血幹細胞移植,因為畢竟它的複發率比較高。

而高危型的急性非淋巴細胞白血病,就跟高危的急淋一樣。我們一旦明確他是高危的話,那第一個跟家長談的就是要做造血幹細胞移植的準備。家長會問我家有供體嗎?怎麼做呀?我們說供體不是問題,主要是在經濟上能夠有一個準備,另外心理上也能夠準備,能夠接受造血幹細胞移植這件事情。高危的病人,不管供體怎麼樣,是需要做移植的,因為不做移植的話,高危的急性髓細胞白血病,幾乎100%會複發的。

在這裡又會遇到同樣的問題,怎麼知道患急性非淋巴細胞白血病的孩子是低危的,中危的還是高危的呢?因為這個危險度的評價,急非淋比急性淋巴細胞白血病還要多,所以家長只要問醫生,自己的孩子現在是中危的話,具體指標有哪個?一般只有1到2個就夠了,不會說所有的都能達到。高危的也一樣,可能會由一個單純的基因突變就判斷孩子是高危的,需要做造血幹細胞移植。所以作為家長,你只要知道自己家裡的小孩子,這個危險度的評分當中最主要的那個點就夠了。

所以綜上所述,就是說急性非淋巴細胞白血病,低危的病人,我們原則上也是推薦做化療的。有的病人也可以考慮做自體造血幹細胞移植。還有一些低危病人,比如說有同胞全相合的,不管是國際上,比如歐洲的EBMT,美國的ABMT,也是首選做移植的,因為這樣可以極大程度地避免急性非淋巴細胞白血病的複發。

中危和高危的病人,推薦做移植。中危的病人,會考量化療受益還是造血幹細胞移植受益。這個時候就看看造血幹細胞移植的供體的準備情況,供體的準備,決定了中危的病人是不是做移植。而高危的急性淋巴細胞白血病,不管什麼樣的供體都需要做移植的,不做移植的話,這種小孩子話其實你前面花多少錢,走了多少艱辛的路程,最後都是面臨著複發這麼一個結局,所以我們是推薦做移植的。


複發的病人要不要做移植呢?

這個也是有爭論的。

急性淋巴細胞白血病,如果複發的比較晚,比如說整個的治療,我指的是口服小劑量的甲氨蝶呤,口服小劑量的6-mp,整個維持治療都結束了,從你結束的那天開始算,治療時間停止已經超過半年,這種病人複發的話那就叫晚期複發。離這個結束口服的維持治療時間越長,越晚複發的病人,相對來講,他再次化療的時候,會比較敏感,所以晚期複發的病人,你也可以考慮做移植,也可以考慮再做化療,但是再做化療相對來講的話複發率還是很高的,所以從我們的推薦還是做造血幹細胞移植。

而那種早期複發,就是說停止口服的所有藥物不到半年就複發了,這種病人的話肯定要做造血幹細胞移植的,因為化療的話相對來講還是面臨著複發。

那種極早期複發,一般來講是治療開始後十八個月內複發的病人,肯定是要做移植的,而且移植的效果,比晚期複發差很多

急非淋的複發,不管是早期複發還是晚期複發,只要複發都是推薦做造血幹細胞移植

· 一旦病情複發,到底是該走化療,還有走造血幹細胞移植?如果複發的時候做移植效果怎麼樣呢?

複發時候是否做造血幹細胞移植,很大程度上還是取決於你做移植的那個點,白血病細胞的負荷還有多少,我們叫MRD,也就是白血病細胞的殘留還有多少。如果在移植的那個點,白血病的殘留非常非常少,少到什麼程度啊,機器檢測不出來了,這種狀態下的話做移植效果好,移植後複發率相對來講不會超過20%,如果說你在做移植的那個時間點MRD還挺高的,那你做移植其實也是白做,只是為了家長的一份心意,移植後容易複發。

對於複發的病人,我們做移植之前,都要想辦法用盡各種的治療手段,使骨髓的白血病細胞達到很低的水平,最好使MRD能達到10^(-4)以下,那麼這樣再做移植的話,相對來講治療效果就比較好一些。

· 怎麼能使這個MRD降到最低?

這個取決於小孩之前的治療中,用了多少葯;治療做了多少個療程;在這個療程當中,都用過什麼葯;對哪些藥物看起來是敏感的,哪些藥物不敏感的……然後我們再做適當的組合。如果孩子對前面的所有高劑量藥物,比如高劑量阿糖胞苷、高劑量甲氨蝶呤、高劑量環磷醯胺,都用過了,治療效果還是不好,那麼這種情況下我們就要嘗試新的藥物。

比如說,克拉曲濱(cladribine),氯法拉濱(clofarabine),或者是萬珂 (Velcade),還有現在新的治療方法,特別是對B細胞急淋,CD19陽性的CAR-T,這個很多家長都聽說過了,然後也對它寄予了很大的期望,覺著這個CAR-T真神奇,後面我也會介紹,看CAR-T在哪些情況下適合使用,有什麼用。

對於急非淋的複發,如果能夠緩解,當然更好。如果說不緩解,MRD還是比較高,比如說骨髓當中還有10%甚至50%的白血病細胞,在這種狀態下急非淋也可以做移植,一般推薦<25%的水平。移植後治療效果雖然不如緩解的好,但是比急淋的MRD高的做移植治療效果好了很多。原因是做移植之後,移植的供體細胞有一個抗白血病細胞的效果,這種抗白血病細胞效果,在急非淋,要比在急淋,特別B系急淋當中要強很多,所以對那種急非淋的病人即使沒有完全緩解,那麼我們也可以強行做移植,就是利用了移植之後的供體抗白血病細胞的作用(GVL)。

在B系急淋當中,強調一定要使MRD低,就是因為即使你做了移植,這個供體的抗白血病細胞的作用,就不如急非淋和T系急淋更明顯,一般來講,這個供體的抗白血病細胞作用在B系急淋當中顯得比較弱。

現在大家已經了解,我們在什麼情況下,應該選擇做移植?在哪個時間點去做移植?當然具體還要跟自己的醫生去討論。這裡有一點跟大家特別說明,因為不同的醫生,做移植的和不做移植的,對移植的認識是不太一樣的,所以當你討論的時候,一方面跟自己的主管醫生去討論,另一方面也可以再問問移植專家的意見,這樣綜合之後,對你最終做決定可能更有幫助。


為什麼化療效果不好之後非要做移植?

到目前為止,大家公認做移植的兩個主要原因:第一是移植之後,能夠達到造血重建,第二是移植之後能達到免疫重建,我們分別就這兩個方面說明一下它是如何影響到白血病的預後。

我們都知道,其實白血病細胞是殺不完的。化療的劑量越大,理論上死的白血病細胞就會越多。細胞死的越多當然骨髓中存留的白血病細胞就會越少, MRD就越低,如果超大劑量化療,你不做幹細胞儲備的話,這個病人的骨髓是一種衰竭的狀態,一般來講粒細胞的缺乏時間超過七天,這個病人就會不可避免地發生感染,粒缺的時間越長,病人感染的程度越重,如果超過兩周,這個人的感染,可能就會變成致命性的感染了,這也是為什麼就說,如果是一個超大劑量化療,一定要有幹細胞作為儲備,那麼造血幹細胞移植就是達到這麼一個作用,把儲備的供體幹細胞回輸給病人,使病人恢復造血,做造血的支持。

造血幹細胞移植的第一項功能,就是說在一個超大劑量或者叫致死性化療之後,把供體的幹細胞回輸給這個病人,使這個病人能夠在短期時間恢復造血,讓她避免因為造血功能衰竭導致死亡。

也是因為用了一個致死性化療之後,使這個病人體內的白血病細胞得到了極大程度的減少。少到什麼程度,那就說用常規的檢查手段比如說骨髓塗片,做免疫分型,做基因的檢測都檢測不到了,造血一旦恢復,病人的骨髓處於一種緩解的狀態。

我們後面又提到了免疫重建。免疫重建的目的主要是通過免疫細胞殺白血病細胞的作用。為什麼病人會得白血病?就是因為他的免疫系統出問題了,這種免疫監視出問題之後,導致白血病細胞無限制的增殖。

而免疫重建之後,他重建的是供體的細胞,所以在這過程當中,這個供體的免疫細胞跟這個病人的免疫細胞是不相容的,他就會把這個病人的白血病細胞當做異己的成分把它清除掉,其實就是我們叫的移植物抗白血病的效果,也就是免疫重建的一個具體表現。

造血幹細胞移植一方面是用大劑量化療使白血病細胞最大程度的得到清除,而後面剩下的白血病細胞,要通過供體的這種免疫細胞來識別、來殺滅這種剩餘的一點點白血病細胞。所以造血幹細胞移植能夠使這種急性白血病病人得到根治。

· 為什麼我們家的孩子移植之後還會複發呢?

不是有供體免疫細胞能夠識別嗎?這是因為白血病細胞在移植之前的負荷特別高,而化療之後,免疫系統需要一年以後才能長好,清除的又不夠徹底,所以它就容易複發出來。

· 為什麼移植物對急性非淋巴細胞白血病,包括對T系急淋就有比較好的抗白血病細胞的作用,而對B系急淋抗白血病的作用就弱呢?

到目前為止,大家還不是很清楚,只是說發現這麼一個現象。急非淋的病人你可以在MRD比較高,就是甚至在白血病沒緩解的時候可以強行做移植。而急淋,特別是B系急淋的小孩子,如果不緩解的話,最好不要去做移植,做移植效果也不行。

· B系急淋的小孩子,如果不緩解的話怎麼辦呢?

現在有了一種新的CAR-T技術。這種CAR-T,它也不是對每個B系急淋的小孩子都有效果的,它只針對於對CD19是陽性的B系急淋的小孩子有效果,原因是這種T細胞,它瞄準的就是那個CD19陽性的B細胞,所以能否做CAR-T,要看這家孩子CD19表達是不是陽性的B系急淋。

目前有些研發公司也在研髮針對CD22的抗體陽性的CAR-T,但是現在它的市場產品還不成熟,目前產品成熟的細胞免疫所謂的T細胞,就是主要是針對CD19陽性的T細胞,就叫CAR-T細胞。

還有一種急性白血病,我們叫成熟B細胞白血病。成熟B細胞白血病的話,它表達的是CD20陽性的,這種病人其實是可以用一種特殊的單克隆抗體,叫美羅華,它主要就是針對CD20陽性的成熟B細胞白血病的,效果非常好。

還有一種成熟B,它是CD19陽性的。這種病人就可以考慮用CAR-T細胞治療。最近有家長跟我提供一個新的信息,說對兒童急淋當中有一個帶雙抗體的一個抗體。這個雙抗體的抗體,它也是針對這個 T細胞的標識,那除了有CD3陽性,他還有這個CD19陽性,這種就比那個針對CD20的單克隆抗體作用更明顯了,但它都是針對的CD19陽性的B細胞。

我經常在微信群里看到一些家長對一些新的葯啊,新的療法呀,非常的興奮,有的時候就會說,好像是克服白血病的神葯發現了。其實到目前為止,沒有神葯。任何一個葯的使用,任何一個方法都有它的局限性,有毒,也有安全性的考量,而且都有特殊的亞型,它不會適合於所有的白血病。這一點家長一定要看看,當你看這個新葯的時候你看看,它主要針對的是哪些靶標。就說,比如CD20,CD19,這都屬於靶標。有了合適的靶標,才能有合適的藥物。

一般來講,如果b系急淋,比如說表達CD19陽性的,那麼在常規的化療怎麼都不緩解這種狀態下的,可以嘗試用CAR-T細胞治療,但是CAR-T細胞,他有他的一些劣勢,比如說他需要足夠的病人本身的T細胞去做基因工程。同時,這種有效的CAR-T細胞,到目前為止,實驗的手段和技術的層面上你是沒辦法避免細胞因子風暴的,有的小孩可能會因為細胞因子風暴那就沒命了,所以在這個治療過程當中,監測細胞因子風暴,也是非常重要的手段。

如果說你用CAR-T的細胞,沒有細胞因子風暴的CAR-T細胞治療在一定程度上,說明這個CAR-T細胞不是有效的T細胞,如果有效的話,都應該出現細胞因子風暴,有的只是比較輕,中等度的可以控制的。有些重的話可能來不及控制,但是如果說我們家孩子用了CAR-T細胞一點反應沒有,也沒有細胞因子風暴,那麼基本上這個CAR-T細胞是不合格的。

現在市面上CAR-T細胞的公司特別多,真的是魚龍混雜,所以我也希望家長自己心裡清楚,有的CAR-T細胞確實是有效,有的CAR-T細胞的話可能是沒效果的。

一般來講,如果說這個人是CD20陽性的,那麼你可以用美羅華。反正不管是CAR-T,針對CD19的還是單克隆抗體,是針對CD20的,目的都是在移植之前使MRD能夠最低,低到檢測值之後再做造血幹細胞,移植複發的風險就會非常非常低。低到什麼程度呢?不超過20%。


造血幹細胞移植,供體怎麼選擇?

我剛才前面講過了,就是如果危險度不是很高的時候,其實是很挑剔的,挑剔就是有沒有合適的供體。到目前為止,國內包括國際上任何一個移植中心,首選造血幹細胞的供體,是同胞全相合的移植。這是最佳的供體。除此之外,目前還可以到中華骨髓庫,或者到其他的一些海外機構去找那個無關供體的幹細胞,然後最多的其實是單倍體移植。因為單倍體,那是有血緣關係的爸爸媽媽兄弟姐妹,甚至堂兄弟。這種都是一個單倍體的移植,相對來講的話更容易得到。

自體移植的話,對於低危的病人,也是一種預防複發比較有效的手段,這個自體移植,就是把自己的幹細胞在某一個治療階段取出來,然後再回輸回去。自體移植前面講過,主要是為了,接受一個更大劑量化療之後,達到骨髓的自救這麼一個目的。

目前國外有幾個大的協作組也有一些數據,就認為這個同胞全相合的移植,在降低複發率的方面,沒有無關供體或者單倍體移植的效果好,但是同胞全相合的供體,因為移植的風險比較低一點,所以總體來講還是不比單倍體移植或者無關供體的移植效果差。


移植是有風險的

這種風險首先體現在第一個預處理當中。

預處理就是一個大劑量的化療方案。清髓的,或者是非清髓的,不管怎麼樣都要用一些化療的藥物,來殺白血病細胞。同時自身的免疫細胞也一塊殺滅掉。那麼在這過程當中,有的病人可能就是因為化療藥物特別敏感,會導致化療相關性的死亡。

這是第一階段,就是預處理當中可能會化療相關性的死亡。另外預處理本身對身體器官也是有影響的。比如說我們兒童可能會影響生長發育,這個小孩可能就不長高了,就移植前那麼高。還有可能就女孩不來月經了,不來月經的話,將來生育功能就有影響,女性的發育過程就有影響。男孩子也一樣,如果無精的話,將來也沒有生兒育女這種能力了。

另外化療葯本身有促進二次腫瘤發生的作用。但是不管怎麼樣,我們跟家長在溝通病情的時候都會說的一句話,你先想想你家是不是該做移植?為啥要做移植?如果說該做移植,而且必須要做移植的話,那所有的副作用,跟複發、跟生命、活著相比較,就都變的不是很重要了。

所以這也是為什麼我前面用了很多的時間在講,哪種程度,哪種危險可以考慮先化療,哪種危險度直接考慮做移植,就是因為考慮到,預處理本身,生長發育、生育的影響。否則的話,如果說什麼都不影響,那就各個做移植好了。

但如果是為了讓他活下來,就是這麼一個單純的目的,考慮到複發的風險,還有後面複發治療失敗的可能性,需要做移植,那麼後面這些擔心就不能再擔心啦。所以家長有時候你真的要分清楚你家孩子該不該做移植,為什麼做移植。如果在醫生的幫助下能回答這兩個問題,最後結果是我一定得做移植,那後邊這些副作用就不要再去考慮了。

另外預處理相關的一些副作用,我們也在做一些監測。比如說在內分泌方面,現在我們也在做監測。從我們醫院的角度,我們在跟內分泌科合作,包括成人的婦產科,就希望將來讓我們孩子能夠早期干預,能夠比較健康地成長。


移植後的副作用

剛才講的第一關,就是說用化療方案把這個骨髓摧毀了。摧毀之後的話,讓他能接受供體的細胞,使供體細胞能夠活下來。所以移植之後,第一關就是看供體細胞是不是活下來了,供體細胞活不下來的話,需要做第二次移植。這種可能性,一般來講,再障的發生率高一點,白血病二次移植,原發性失敗的發生率還是很低的,一般都不會超過5%。往往都是第一次就種活了,種活之後,接下來就開始發生移植後的相關副作用,首當其衝就是說移植物抗宿主病。

移植物抗宿主病 (GVHD),分急性和慢性2種。又分1度2度3度4度。度數越高,危險性越大,危害也越大。而且急性的比如說4度急GVHD,到後期,容易演變成慢性GVHD。所以控制四度GVHD,是我們移植醫生,非常重要的一個治療步驟。

移植物抗宿主病在一定程度上也有移植物抗白血病的效果。所以白血病的小孩子,我們對移植物抗宿主病不是零容忍,就是因為在一定程度上伴發著移植物抗白血病的這麼一個效果。

除了GVHD之外,第二個可以致死性的併發症是感染。在這些感染當中,有細菌的,有病毒的,有真菌的。我們最怕的是病毒的感染,特別是巨細胞病毒感染,這種感染往往會跟病人的死亡是相關的。

這個感染在這個一年之內的各個階段都可能會發生的。一般是移植早期容易發生細菌感染,到了移植晚期,主要是黴菌,或者是卡氏肺囊蟲的感染。在中間階段,就移植後一年的中間階段,是各種各樣的病毒的感染。我們也是因為有這些基本的常識,所以會感染的監測方面做的比較頻繁一點,就希望能夠早期的干預。不要使這種不可逆的,不能控的病毒感染比如說從病毒血症,變成了臨床上一個非常明顯的病毒感染,到那階段的話就來不及了。

在移植最初的一個月,除了前面講到的排斥反應還有感染之外,我們其實還怕一個毛病叫VOD,就是肝靜脈栓塞。這種毛病有的時候也會把病人送走,所以這種併發症主要是預防為主,治療的角度,現在國外用去纖苷,國內正規途徑沒有,水貨是有的,但就是特別貴,一般的家裡都承受不住。好在這種VOD的表現,發生率不是很高,所以一般的人都用不到這個藥物。

除了上述併發症之外,我們移植之後,把感染關過掉了,把GVHD關過掉了,把VOD關過掉了,差不多一年之內,包括兩年之內,你還要面臨一個問題,就是複發的問題


急性白血病移植後複發怎麼辦?

前面一直在強調移植前最好白血病細胞能夠越低越好,就是為了防止移植後複發。前邊MRD越低,後面複發的概率就越低,前面MRD越高,後面複發概率越高。所以B系急淋我們是要求MRD最好是檢測不到,如果檢測到了,不是很高也可以做移植。就是後面減抗排斥葯的時候減的快一點。因為淋巴細胞回輸的話,對B系急淋效果差,所以還能檢測到的話,特別是如果有CD19表達,我們會考慮用CAR-T細胞治療。

如果說是移植前腫瘤的負荷特別高的時候,比如說剛才講過了,急性非淋巴細胞白血病,是可以強行移植的。那麼在這種狀態下,也是在移植後邊,主要就是發揮這個移植物抗白血病的效果。如何更大程度地調動移植物抗白血病的作用,主要取決於免疫製劑是怎麼用的,在什麼情況下減免,什麼情況下做供體淋巴細胞回輸。供體淋巴細胞回輸也是有效預防和治療移植後複發的一個有效手段。

以我們醫院來講,目前我們在移植的時候,做造血幹細胞移植當天,我們都會保留供體的一些細胞,然後凍起來,目的就是為了日後做供體淋巴細胞回輸。那麼供體淋巴細胞回輸有什麼作用呢?第一個,它能夠使骨髓造血功能不良變得好起來,因為我們有些病人,做骨穿會發現骨髓增生不是很好,但契合度(STR)是百分之百,即,都是供體的細胞,沒有病人的細胞。但造血細胞就是不太好,在這種狀態下的話可以考慮供體細胞回輸,能夠使得供體的細胞慢慢的變得好起來。這種狀態叫移植物功能不良,然後做一個淋巴回輸。

還有一種情況就是說病人的契合度(STR)下降了。供體的細胞的契合度下降之後,就意味著病人細胞長出來了,病人細胞長出來不就是代表著要複發了嗎?所以在這種狀態下,我們也會做供體細胞的回輸。供體細胞淋巴回輸,就能夠通過誘導GVHD,通過誘導移植物抗白血病作用,能夠把白血病細胞壓回去,又得到緩解。但是很遺憾,白血病要複發的話,做供體淋巴細胞回輸的時候,或多或少或輕或重都會伴發的一個慢性GVHD的過程。

一般來講,如果移植之後一年之內病人不複發的話,那麼超過一年之後,急性白血病再複發的概率很低很低了。低到什麼程度呢?不會超過10%了。我們常常是監測兩年。如果兩年之後病人不複發,那麼基本上這個病人就不會再複發了。所以這就為什麼移植後的病人我們會讓他兩年之內都要定期地過來,過來之後要做骨穿,要做契合度的檢測,然後要看他的MRD,就是說希望能夠早期發現這種複發的傾向,早期干預。兩年之後因為複發可能性很小了,所以就不再做定期的,非常頻繁地監測了。


針對兒童急性白血病患者家庭的幾點注意事項

總的來講,急性白血病對家裡來說是一個很大的事情。

· 在正規醫院接受治療

可能很多小孩會因為急性白血病,就是說救命的同時,也使家裡變得非常的貧窮。所以我們也希望,急性白血病的治療最好能夠在正規的有經驗的醫院裡面進行,包括造血幹細胞移植。因為造血幹細胞移植的治療效果在不同的醫療機構它是不一樣的,這就取決於醫生的經驗,還有護士護理的質量。很多因素都決定最後小孩子是怎麼樣的一個結果,不是單純的一個因素。

· 接受移植的小朋友恢復後可以開始新生活

一般的移植之後,白血病的造血幹細胞移植,跟實體瘤的移植是不一樣的。如果是實體器官移植,比如說你做一個肝移植,或者腎移植,或者是肺移植,是要吃一輩子抗排葯的。所以很多家長都誤以為白血病也要一輩子吃抗排葯,其實是不對的。一般急性白血病的抗排葯,最多也就吃半年的樣子。有些病人如果在早期出現急性排異反應的話,我們考慮到排異的副作用,變成慢性的排異反應比較嚴重,可能會把抗排葯吃的時間長一些。但是如果說,沒有明顯的排異反應,其實在半年之內,抗排葯就不再吃了。我們總體的治療的時間,抗排異大概就是半年的樣子。那麼其他的,比如說抗病毒,抗黴菌和預防卡肺的藥物大約持一年。

所以移植後的小孩子不是說要一輩子吃藥的。抗排異葯一般的吃藥時間最多也就是前三個月,三個月到六個月就明顯減量了。有些什麼保腎的、降壓的,就不再吃了。半年之後,基本就吃氟康唑,阿昔洛韋,復方新諾明,就結束了。到一年的時候,基本就不要吃藥了。然後我們覺得一年之後小孩評估下來都好的話就可以準備去上學了,過她自己該過的日子。不要把孩子整天圈在家裡面,就像一隻受傷的鳥一樣,其實小孩子的心理發育在後期更重要。

所以移植一年以後,通過年檢各項指標都正常的話,我們也會建議家長讓孩子去讀書,到學校裡面,讓她過正常的生活。

· 向孩子身邊親近的人告知病情

在這裡我也想借這機會跟家長說一下,自己孩子的毛病,最好跟身邊的人,最好是小孩子的老師,要告訴他孩子有什麼樣的毛病,醫生建議不要做什麼樣的運動,或者是說在這個感染的環境下,讓小孩子休息之類的。這樣讓孩子覺得很正常地過她自己該過的生活。

家長喜歡把病情藏起來,不讓別人知道。但是小孩子他要過群體的生活,需要別人關心照顧,所以我認為讓老師知道可能更好一點。因為這種小孩,一年之後免疫功能基本上建好了。但是或多或少,跟正常孩子比免疫功能的還是稍微差一點,在這個時候我會跟家長講,如果是學校里流感,一個班有三個四個發燒了,你最好在家裡休息,不要去讀書了,這時候一定要得到老師的理解才行,否則老師覺得你家孩子怎麼著了,對孩子反而不好。

· 關於打防疫針的問題

一般來講,我們是覺得,不用治療差不多一年的樣子,就可以接受防疫針的注射了。就是把前面沒打的防疫針都應該打起來。前面打過的防疫針,比如說這人肝炎抗體都是陰性的,然後查一下其他的,比如說麻疹的抗體都是陰性的,在這種情況下,他應該從開始接受相應疫苗的注射。

我們一直說,其實小孩子做了造血幹細胞移植之後,因為他的免疫重建了,所以重建之後他需要重新地再識別這個相應的疫苗,然後產生對應的抗體。所有我們一般就是希望家長有機會、有條件的話,還是給她開始各種疫苗的注射,這樣能夠有效地預防各類傳染病的發生

· 特別注意不要受太陽直射

生活方面,就是移植之後的小孩希望盡量不要直接受太陽的照射。因為有的照射之後,容易發生過敏性皮炎,甚至可以誘導皮膚的排斥反應,有的就可能會出現皮膚的色素沉著。特別女孩子,我一直說女孩子要漂亮一些,所以陽光的直射一定要注意些。

問答部分:

問題1化療期間(上一個大劑量甲氨蝶呤)出現腦白細胞高25個(正常1-10個),通過連續做腰穿,鞘內注射藥物到之後幾次化療一直是正常的,但是三個月後的骨穿結果,微小殘留又高了,像這種情況需要移植嗎?

答:

三個月後的話,微小殘留病灶跟當時腦脊液中的白細胞稍微高是沒有一個明顯相關性的。首先確認一下如果三個月之後複查,檢測MRD的手段是正確的,且MRD真的升高了,那麼是需要做移植的。但有時候在化療後期,白血病細胞已經發生了改變,形態上啊,包括免疫分型上會有所不同,白血病細胞數也很低很低,用流式細胞儀檢測的話,往往是檢測不準確的。因此才強調檢測MRD的手段是正確的且MRD確實升高了,那只有做移植。

化療期間,做腰穿時白血病細胞稍微高一些並不能證明是白血病細胞,而是白細胞。白血病細胞和白細胞是不同的。如何區別是白血病細胞還是白細胞呢?首先做塗片,腦脊液當中通過沉澱之後剩下的這些細胞做塗片後有沒有白血病細胞,如果有白血病細胞,那說明是中樞神經系統白血病。或者把白細胞做流式細胞檢測,做下TdT的檢測,看是不是陽性的,能否明確升高的白細胞中是否混有白血病細胞。如果單純白細胞升高而不是白血病細胞增高就不是中樞神經系統白血病。這一點一定要分清。

不管治療到哪個階段,只要是治療之後殘留病灶升高了,而且明顯是殘留細胞的話,那麼這樣的病人都要做造血幹細胞移植。原因是他對前面的化療藥物產生了耐藥性,還有一個原因是白血病細胞開始死灰復燃,有擴增的跡象。這種狀態下只有做造血幹細胞移植,才有可能使白血病細胞得到消滅。

問題2:我兒子已經做完三次化療,第二次化療後得到完全緩解,第三次化療是用的阿糖大劑量。目前孩子精神狀態非常好,活蹦亂跳。請問,這種情況是否可以不考慮移植?只做幾次化療能否治癒?或者是否有更合適的治療方法?

答:

這個問題剛才也講到了。小孩子活蹦亂跳的狀態並不能代表該不該做移植。是否該做移植應該取決於疾病的危險程度。低危的話不推薦做移植;高危的話肯定要做移植;中危的話看供體的情況以及小孩子的狀況,然後進行綜合評估之後做決定。

到目前為止,急非淋成熟的治療手段也就是化療和造血幹細胞移植。像CAR-T細胞治療來講,有的在做臨床試驗,但是到目前為止並沒有結論性的出來。因此對小孩子來講,還是先做危險度的評估。危險度決定了你需要做什麼樣的治療以及用什麼樣的方案。另外需要講的是,其實造血幹細胞移植也是化療當中的一部分,而不是割裂的,是作為鞏固的一部分。急性白血病的治療包括誘導緩解治療,鞏固治療,強化治療,以及維持治療。那麼,作為造血幹細胞移植的話,它是屬於鞏固治療的一部分。

問題3:四歲孩子骨髓移植能用臍帶血嗎?

答:

供體的選擇包括無關供體和有血緣關係的供體。那麼臍帶血的也一樣,可以是自己的臍帶血,也可以是別人的臍帶血。別人的臍帶血中可以是有血緣關係的臍帶血,也可以是沒血緣關係的。只是要求的臍帶血的配型的位點數要求比較低一些。對於四歲小孩子的話這個臍帶血可不可做呢?這個取決於臍帶血本身的數量是否足夠。我們一般看臍帶血的話,第一看位點,位點低分辨在六分之四以上這個是最起碼的了,還有就是看單個核細胞和CD34+細胞,因為不同的相合HLA位點的話,對細胞數要求是不一樣的。如果細胞數達到要求的話,那是可以做臍帶血移植。

問題4:關於急淋白血病,已經侵入到多處骨頭,現在移植不知道效果會怎麼樣?

答:

急淋白血病本身就很容易累積到骨頭的,所以化療之後再評估一下。如果化療之後,骨髓是緩解的,同時做核磁的掃描發現缺損的低密度的影都恢復到正常水平,這時候做造血幹細胞移植的效果是最好的。

如果做化療之後,雖然骨髓當中已經得到緩解了,甚至MRD已經超過了檢測的極限,所謂的測不出來了。這時候做核磁掃描,發現骨質的損壞還是存在,這種情況下做移植的話,複發的可能性會更大些。所以還是建議骨質破壞修復之後做移植,這樣效果更好。

問題5M2是不是化療能治好還是移植?

答:

M2本身的話沒有說該不該做移植或者該不該化療,而是M2伴隨的基因是什麼,是否伴有突變,突變是屬於高危的突變,中危的突變,還是低危的突變。經過對危險程度的評估和包括對第一個方案的反應診斷才能決定後面是否做移植,而不是通過單純的M幾來判斷。

如果是低危型M2,單純做化療就行,不需要做移植。如果有一個Flt3-ITD的突變,一看就是高危型的,肯定要做移植的。經常講的C-Kit的突變,因為C-Kit突變在危險程度上會歸到中危。但從整個文獻報道中看,C-Kit型的突變這種中危型的病人緩解後容易複發,因此這種孩子建議做造血幹細胞移植。

問題6.您好我想請問一下!我們是急性淋巴細胞白血病b+p190陽性!我們現在正在維持治療!之前p190一直轉陰!並且殘留小於十的負四!最近查了基因定量為百分之0.05!殘留沒事!請問您我們這種請況需要移植么?一直服用進口格列衛!

答:

對於Ph+的這種急性淋巴細胞白血病的治療的話,目前兒童這塊傾向於化療,聯合吃格列衛,或者叫伊馬替尼藥物的。並不是說吃伊馬替尼一定不複發,只是聯合化療跟移植的效果,和聯合化療跟伊馬替尼效果比的話基本一致。如果監測基因是陰性的,吃伊馬替尼還是首選的,如果吃的過程中基因轉陽性了,微小殘留病灶又從沒有到有一點點。只要確認出來是真的,哪怕是一點點微小殘留病灶,都要考慮做造血幹細胞移植。

如果吃伊馬替尼過程中,通過監測這個BCR-ABL 融合基因,還是持續的陽性,而且還有升高的趨勢,哪怕是比較小的升高趨勢,也說明這個細胞又出來了,這個只能做造血幹細胞移植,就不再吃伊馬替尼了,換成達沙替尼, 這樣可以有效降低移植之後複發率。像你家孩子,首先再做幾次骨穿,以及PCR的監測,然後再決定後面的治療方案。

問題7:孩子10歲,急淋中危,化療第四期,效果挺好。獨生子。是否有必要準備生二胎,準備臍帶血或幹細胞移植?

答:

我們前面講過了,不管是中危還是低危急淋,化療方案是首選的。就是因為複發率低,但既然有複發率,肯定挨到某個孩子身上則是肯定複發的。從長期角度考慮生二胎做臍帶血的儲備是可以的。但是要跟家長說一下,小孩子從血緣關係配型的角度,有百分之二十五的概率是完全不合的。留這份臍帶血給小孩子的話,可能也是沒有什麼用處的。

我一直鼓勵家長生二胎或者三胎,其實倒不是說為前面一個孩子做準備臍帶血之類的。作為一個家庭應該有孩子,給這個孩子一個好的治療。至於結果怎麼樣,其實你沒辦法去關心太多,因為你是無法預知未來的,只能說把現在做得最好。可是從長遠角度,應該再有第二個孩子或者第三個孩子。所以,這和移植並沒有直接的關係。

問題8:我的孩子是mll-af4嬰兒白血病。國內治療的方案是否主要為移植?請問移植後的長期存活率是否有數據統計,發病年齡與移植後效果是否有關係?基因在化療中轉陽是否應該不再化療進行移植?我現在帶孩子在美國化療,同期有些孩子月齡較小(2個半月確診)的會移植,但也有一些孩子(5個月確診)和我孩子(10個月確診)一樣化療,請問您是否了解嬰兒白在美國判斷移植的標準。急淋二次移植的甄別,我了解到一些孩子移植後複發,但有些可以二次移植,有些沒有,請問什麼情況下判斷適合二次移植並且二次移植是否有相關統計數據。

答:

第一,關於mll-af4陽性急性白血病,這個基因陽性的話,不管是急淋還是急非淋都有的。這個基因好壞和年齡有一個顯著的相關性。如果是嬰兒白血病, 合并mll-af4陽性的話,相對來講單純化療長期生存率很低,差不多也就百分之十幾;如果做造血幹細胞移植的話,長期生存率可以接近百分之五十,這就是一個數據的對比。如果是大年齡的話,即非嬰兒白血病的話,治療效果則要比嬰兒白血病好很多。

這就是為什麼說您的孩子雖然確診了也是mll-af4陽性,但是醫生沒有建議移植;而另一個孩子確診了mll-af4的話,醫生卻建議移植。這主要是取決於第一個孩子的年齡,第二個是出診的時候白細胞,第三個對強激素是不是敏感。就這些因素的話,影響影響醫生做一個什麼樣的決定:是早一點做移植呢,還是單純化療呢,還是複發之後再移植呢。

移植之後有一定的複發率,前面講過越是晚期複發的病人,移植之後效果越好,越不容易複發;而越是早期複發的病人,說明他耐藥性越強,那麼移植之後就越容易複發。另外,移植之前骨髓當中的白血病的負荷也是決定移植後容易不容易複發的主要因素。那麼二次移植也是為了應對第一次移植複發的一個有效治療手段,如果移植之後一年複發相對來講不如移植之後一年複發再做二次移植的效果好。

二次移植只是針對第一次移植失敗的一種治療手段。至於複發之後的數據,就是取決於如果是移植之後早期的複發,就是說移植之後半年之內就複發了,這種複發再做二次移植的話,它的生存率也不到百分之十,移植之後一年複發,再做二次移植,加上病人狀態比較好,那麼再次治癒率達到百分之五十。所以不是單純的講要不要做二次移植,而是取決於第一次移植用的什麼樣的方案,移植後多長時間複發,以及移植時小孩子的狀態,再者很重要的是,和移植預處理前的MRD是不是很低也有關。

多個因素合在一起,最後決定二次移植是否該做。另外,二次移植的效果是什麼樣子,在美國做這種治療的話,肯定是經濟上是寬裕的,在國內的話能有錢做的起一次移植,再做二次移植的家庭真的不是很多,畢竟前期已經投入很多錢之類的。所以做二次移植的數據在國內是有限的,大部分數據來自國外。

問題9您好,我家孩子9歲,715日診斷兒童急性淋巴細胞白血病b型,bcr/abl基因融合,已化療80天,66MRD轉陰,基因定量報告0.15%。有的醫生建議完全緩解後移植,有的醫生建議靶向+化療,如果基因是陰性就一直化療下去。國內這樣的案例較少,數據不多。請問國外的治療方案和醫治的大數據?幫我為孩子指明治療方向。孩子有自存臍血可以用於移植嗎?冷凍有核細胞7.0310的八次方,CD3412.6510的五次方,孩子體重38公斤。謝謝!

答:

前一部分問題已經回答過了,我就臍帶血的細胞數這部分進行回答一下。根據孩子體重,這份臍帶血基本上用不上了。另外既然已經儲備了臍帶血,最好跟儲備公司說一下,小孩子有這部分毛病,這份臍帶血即使自己用不到了,也不要給別人用。謝謝你。

問題10:胡醫生,我們是移植後五個多月,我們再次複發了殘留是在百分之七十六,然後我們又上了一個療,但這次療又緩解了,可我們醫生讓再次移植我害怕再次移植風險太大,不知道怎麼辦,聽說卡提風險小再回輸。不知道這樣行嗎?

答:

剛才講過了,cart主要取決於你家孩子免疫分型有沒有CD19。另外,cart移植後的治療,因為如果這個病人移植之後有一定的 MRD,供體的契合度(STR)又較高的時候,這時候把供體的T淋巴細胞提取出來,做cart的細胞治療,這樣能夠有效降低治療移植後的複發,而且細胞因子風暴,包括GVHD都很小。這篇文章剛剛在JCI發出來,你們可以看看。另外像你家這種情況,如果供體的契合度較低,那你用他的細胞再做cart就沒意義了,那只能用你家孩子自己的細胞做cart。做完cart細胞之後,可以考慮再次移植,換一個供體可以再做,如果經濟條件和孩子生體條件允許的情況下。那麼後面也是需要密切監測契合度和MRD,如果高的話,可以重複cart,用供體的T細胞做cart。如果說供體的T細胞打沒了,再繼續化療。

不管是移植前還是移植後,單純的cart細胞治療到目前為止,它的觀察時間較短,是否能治癒白血病的效果很難下結論。但是,有一個結論可以得到,那就是cart細胞治療可以有效降低MRD,為骨髓造血幹細胞移植提供了一個時機,能夠降低移植後的複發風險。

問題11:胡醫生,我家是was,出生臉上有出血點,第二天血小板20送入nicu,期間有兩次尿路感染,之後出現溶血性貧血。現在寶寶一個半月大,三天前血小板17。有輸過血小板,我們丙球對血小板已經無效。這種情況,什麼時候做造血幹細胞移植比較好?

答:

其實今天這個是根據白血病去做的移植的講座,關於was,它是一個免疫缺陷病。像你家孩子情況,丙球治療沒有效果,其實是很正常的,如果輸血小板之後,血小板能維持住,盡量長大一點,這樣移植過程中護理會容易些。如果病情很危險,丙球和血小板沒效果,那就儘早移植,因為對於免疫缺陷病來講,不管是國內還是國際都是越早越好做移植。

這個was的小朋友用丙球蛋白的目的,不是主要為了升高血小板,而是提高免疫力,盡量不發生重症肺炎之類。因為一旦反覆發生重症肺炎,即使做移植,後期對小朋友肺的損傷也是不可逆的,最後導致病人死亡。所以怎麼能夠盡量避免重症感染的發生,對was的小朋友也是最重要的。也是因為這樣,對這種重症感染反覆發生的小朋友,儘早做移植。

當然這裡,對 was移植的體會,就是那種年齡特別小的以及反覆得重症肺炎,特別是上過呼吸機的,做了移植之後,肺部感染仍然是危急他死亡的主要因素。

這種小朋友的話相對來講,臍帶血和無關供體的都可以。我們這邊was的移植,臍帶血做的也多,無關供體的也有,母親做單倍體包括父親做單倍體的也有。總的來講,適合移植,其實什麼樣的供體都可以的。但從醫生的角度,肯定根據你家小孩的供體HLA配型的情況,做一個綜合的評估之後告訴你哪個供體對他是最合適的,沒有是絕對的。

問題12:急性淋巴標危口服療剛結束複發,複發後打療緩解後半和骨髓移植(母供子)移植後5個月出皮膚排異4級加腸道排異口服甲潑激素20天后做骨穿形態沒事殘留4.99後馬上停掉激素,又出排異,之後做骨穿殘留轉陰,之後又出現皮膚排異,又上的激素,有複查骨穿,形態沒事殘留是5.59後有做的卡提,回輸細胞後沒有風暴,只有三天的發燒38.2沒用藥物自己體溫就下去了,接下來只是低燒了幾天。接下來怎麼辦?排異是不是就上不了激素?

答:

這種急淋移植之後複發,上了CAR-T的話,包括有排異,什麼時候上激素,以及要不要上激素,主要取決於MRD的狀態以及排異的輕重程度。如果MRD是可控的,那麼排異比較明顯,還是要用點激素的。如果MRD是好的,那麼排異比較明顯,那是肯定要用激素的。如果MRD又高了,然後排異比較重,那麼可以用甲氨喋呤之類的,對白血病細胞或者排異也是有益的,包括激素。所以這不是一定停或者上激素的問題,要綜合評估的。

你家CAR-T沒有出現細胞因子風暴之類的,也是和移植之後做的有關係,但是我不知道你家的供體的CAR-T細胞的T是供體給你的還是孩子自己的T細胞。如果是供體的T細胞做了CAR-T的話效果會更好些。

問題13:現在孩子第四期,大劑量甲胺碟呤,劑量應該是5mL,但根據檢測報告,劑量調整為1.25,等一個已經打,沒什麼反應,劑量小是否會影響療效,與複發是否有關係?

答:

下一個大劑量甲氨喋呤的話也會根據腎功能以及腎小球的過濾的情況再決定MTX要不要再逐漸加量。前面MTX之所以減量,估計是小孩的腎功能不太好,所以相對來講用了低劑量的。治療白血病時,家長考慮的是複發;但是對醫生來講,考慮的是綜合的。因為複發是後面的事情,腎功能不好是眼前的事情;如果腎功能不好,急性腎功能衰竭也是會死人的。

在後期的話可以多做幾個時間點的微小殘留病灶的監測。如果微小殘留病灶一直都是陰性,那麼一直走化療就好;如果MRD一點點升高,處於往上爬破狀態,可以早考慮造血幹細胞移植,但是前提是腎功能處於較好的情況。如果腎功能不好,做移植的風險也是很大的。

問題14:胡主任您好!我們孩子是MLL基因移植後3個月了,想問一下您覺得給孩子吃什麼飯最好或者是吃什麼能幫孩子提高免疫力?謝謝您!

答:

對這種小孩子已經移植後三個月了,沒有明顯腸道排斥反應的話,這種小孩是可以正常飲食,但是保證食物衛生乾淨。所以說在家自己做,只是為了保證食物和衛生的乾淨。倒不是外面東西不能吃,只是擔心外麵食物不幹凈從而怕引起感染,因為感染的話也會誘導GVHD,最後導致病人生命的危險。關於提高免疫力,慢慢一年之後供體細胞的免疫活性也會逐漸顯現出來,需要有一個過程。

像你家這種MLL陽性的急淋,做完移植之後的話,主要還是定期監測MRD,包括MLL基因的。這樣之後能做到早期發現早期干預。因為MLL陽性急淋做完移植的效果比陰性略低的,所以相對來講,建議多監測骨髓的MRD和MLL基因。

問題15.胡主任您好。孩子10歲,T淋巴母細胞瘤白血病加中樞神經系統白血病高危第三個療程後開始有殘留百分之0.2第四個療程後殘留百分之0.5,是否需要移植?

答:

這個小孩的話需要做移植,最好能夠使MRD再降的更低一些。另外的話因為考慮到有中樞神經系統白血病,所以在移植的時候,可以考慮做TBI的預處理方案。如果他在當時T系急淋治療當中已經用了顱腦放射的話,這種情況下就不需要TBI了,所以取決於他做沒做過顱腦的放射。

到目前為止的話,T細胞急淋除了做移植之外的話,沒有更好的細胞免疫治療。我們前面講cart啊,你看它是t,但它不是T細胞急淋,t只是作為一個載體,它消滅的還是B細胞的急淋,所以T細胞急淋,到目前為止還是以移植為主。

問題16.我們家寶寶今年7歲了,經檢查我們家寶寶屬於髓系白血病,傾向於M7在南京兒童醫院做了第一階段的化療,現在正在休養,我們什麼時候做移植最好?

答:

急性非淋巴細胞白血病的移植的話,一般來講,我們是建議在一個大劑量阿糖胞苷鞏固之後再做移植。但也看小孩子的精神狀態,小孩子體質。如果說是小小孩,我們一般緩解之後也可以做造血幹細胞移植。剛才前面講過了,畢竟急非淋的小孩的話,即使白血病細胞殘留病灶稍微高一點,依靠移植物抗白血病的效果。像你們家孩子,7歲了,如果第一階段治療都做了,至少還要有第二個誘導緩解治療。身體條件好的話,可以做一個大劑量的阿糖胞苷,就可以考慮做移植了。

你家孩子現在需要找供體了,看看什麼樣的供體對他最合適,然後再制定相應的移植方案。

問題17.了解到現在移植會結合使用cart,有的醫院是使用cart後再移植,而有的醫院是移植後cart?請問在移植前後使用是否有不同的判斷標準和不同目的

答:

是的,關於這個cart是在移植前使用和移植後使用的話,確實是都有的。目的確實也不一樣。第一個如果在移植前使用cart的話,首先是常規的化療使MRD,就是白血病殘留不能達到一個理想的狀態,這個時候的話可以考慮用cart細胞治療,使白血病細胞的負荷達到一個最低,最好能夠檢測不到,再做移植的話,就是為了降低複發的可能。

第二種,就是在移植之後做cart細胞治療。一般的也是在移植之後監測到微量的白血病細胞的時候,可以做一個cart細胞治療。這種cart的話t細胞是來源於供體的t細胞的,不是說從病人自身內在取出t細胞。而前面那個移植之前的t細胞的話,是病人自身的t細胞取出來之後做一個基因的安裝,然後再輸回來。所以目的不太一樣,方法,t細胞的來源也不一樣。至於說移植之後做cart的話,也是為了降低移植後的複發。它是更好地降低MRD為陰性的一個手段。但如果移植後MRD是陰性的話,沒有必要做cart細胞治療。

是不是做cart細胞治療,不管是移植前還是移植後都是取決於病人本身的白血病細胞的負荷。如果MRD陽性的話,就可以考慮做cart細胞治療,但如果MRD特別高的時候,考慮到細胞因子風暴,還是希望在降低MRD的基礎上,再作cart細胞治療更安全一些,移植之後的話,作cart細胞治療,其實後面的話還是面臨著有可能還會複發,所以接下來就要準備第二次移植了。

問題18.我們是急淋高危,現在二周九發病剛剛2周,現在第二療程結束骨穿報告出來?移11%微小殘留1.3%在杭州看的!請問我們要移植嗎什麼時候移植比較好!

答:

這個小朋友的話,因為是一個高危的,而且第二階段之後MRD還是比較高的,所以需要做移植的。至於說移植的時間,就是取決於用什麼樣的方案了。如果用現在的cccg-2015方案的話,最好是在四個大劑量MTX結束之後做移植。但是也看了,如果這個小朋友的白血病細胞比較高,考慮到單純大劑量MTX可能壓不住白血病細胞的,這種情況下可以考慮新的一個強化治療方案,包括大劑量MTX,做一個鞏固化療,化療之後再做移植。移植前一定要監測MRD,最好能夠在十的負四或者低於十的負四(10-4),這種狀態下做移植效果是最好的。

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