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Genes&Development:科學家發現腫瘤轉移新機制

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腫瘤轉移,是多數腫瘤患者死亡的直接原因。癌細胞為什麼轉移、如何解決?這是科學家正在努力解答的難題。路德維希癌症研究所的一項新研究發現了一種古老的的細胞反應,經過悠久的進化保留至今,是侵略性皮膚癌黑色素瘤傳播的基礎。該研究由Ludwig Oxford的Colin Goding領導,發表於1月17日的Genes&Development期刊上,闡明了應激條件將腫瘤細胞轉化為侵入性狀態過程中的關鍵作用。這些發現還有助於解釋為什麼一些黑色素瘤患者對針對PD-1的免疫治療反應相對較差,並且給出了治療這種皮膚癌的新策略。

牛津大學Ludwig癌症研究所的成員Goding說:「近年來,許多研究人員一直在探索癌細胞如何變得具有侵襲性,這是驅動癌細胞轉移擴散的主要機制。」癌細胞通常由於腫瘤的內部環境而變成轉移狀態。在黑素瘤中,低氧,炎性條件或營養物嚴重短缺等挑戰促進了癌細胞的改變,並使一種名為MITF的蛋白質標誌性地低表達,這種類型的癌細胞傾向於高度轉移和耐葯。


Goding和他的同事開始思考,這樣的「低MITF」癌細胞的運動機制是否和其他運動的生物一樣。 「真菌和細菌如果飢餓就變得具有侵襲性,」Goding解釋說,「塞倫蓋蒂平原上的牛羚每年都遷徙到新的牧場,所以,我們想知道,癌細胞移動是因為他們真的餓了,還是他們認為自己餓了?」研究表明,當剝奪關鍵營養物質時,黑素瘤細胞會開啟一種先天的應激反應機制,停止生產促進細胞分裂的蛋白質,但加速生產那些幫助它們回收和輸入營養物質的蛋白。同時,這個機制也促使它們移動並尋求食物。


研究人員關閉黑色素瘤細胞中一種名為eIF2B的基因,該基因是多種蛋白質合成的關鍵控制器,它可以使細胞能夠在飢餓條件下保存資源。同時開啟一個為ATF4的基因,它可以協調細胞對應激的反應。這兩種改變結合起來抑制MITF。但是Goding的研究小組發現,重編程蛋白製造機器在促進細胞侵襲性這一過程中是絕對需要的。


研究人員發現這種機制是癌症傳播的有力的驅動力。當研究人員使黑素瘤細胞飢餓或化學抑制eIF2B,使它們在即使營養豐富的環境中也認為自身處於飢餓狀態時,與對照組相比,這些細胞形成更多腫瘤。

值得注意的是,研究顯示,已知的能促進腫瘤發展和轉移的炎症信號似乎可以激活黑素瘤細胞中相同的應激反應機制。它們似乎劫持了飢餓機制,後者作為一個「逃離」信號以幫助細胞適應和逃避具有挑戰性的環境。


研究人員還發現,這種類似的機制在胚胎中的某些細胞內也存在,促進其遷移以形成身體。並且,這種機制十分古老。在酵母對飢餓響應時,也類似地抑制自身的「eIF2B」,從而變得成具有侵入性。


此外,研究人員還發現,這種飢餓機制還誘導基因激活程序,與PD-1阻斷的免疫治療的抗性相關。並發現飢餓反應誘導基因活性的變化,使低MITF細胞對BRAF抑制劑等一類靶向治療有抗性。


研究人員正在探索飢餓反應機制如何參與黑色素瘤和其他癌細胞的具體細節,並將研究如何利用這些通路進行治療。「想像小分子藥物能夠提升細胞對營養的需求,只有通過限制其需求才能存活,」Goding說,「這樣我們可以直接殺死它們,或恢復其對免疫治療和其他治療的敏感性。」


參考資料:

Translation reprogramming is an evolutionarily conserved driver of phenotypic plasticity and therapeutic resistance in melanoma


Study reveals why cancer cells spread within the body


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