PCSK9抑制劑Evolocumab的勝利！首次證實可減少心血管終點事件

備受關注的PCSK9抑制劑Evolocumab（Repatha）心血管終點研究FOURIER達到主要終點和關鍵性的二級終點。詳細結果將於3月17日ACC 2017年會期間發布。

根據2月2日研究方發布的信息，FOURIER研究主要終點（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩定性心絞痛住院、冠脈血運重建）與關鍵性的二級終點（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達到陽性結果。

PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑是一種新型降膽固醇藥物。在前期研究中，PCSK9抑制劑顯示出強大的降膽固醇作用。2016年發布的GLAGOV試驗進一步證實，他汀聯合PCSK-9抑制劑（evolocumab）可使LDL-C降至36 mg/dl；PCSK-9抑制劑在降低膽固醇的基礎上使動脈粥樣硬化斑塊體積百分比明顯降低，使斑塊消退患者的百分比增高。

FOURIER研究是首項關於PCSK9抑制劑的臨床終點試驗，具有重要意義。研究共納入27564例受試者（年齡40-85歲，具有明確的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L），均接受有效劑量的他汀治療，將受試者隨機分為兩組，一組予以evolocumab每兩周或每月一次，另一組予以安慰劑治療。隨訪時間約5年。

即將發布的FOURIER研究詳細結果的主要看點有哪些，河北省人民醫院郭藝芳教授在他的文章中進行了評述。

1.看LDL-C降幅：現有研究表明，PCSK9抑制劑降低LDL-C的幅度一般在50-60%之間。FOURIER研究中安慰劑組患者基線LDL-C水平為2.37mmol/L，若evolocumab能使LDL-C降低50%，研究結束時evolocumab組患者LDL-C應為1.1-1.2mmol/L左右。

2.看臨床終點獲益：根據研究者所發布的初步消息，本研究主要複合終點（首次發生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建）與關鍵性的二級終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽性結果。二級終點由三項硬終點所組成，因而其降低令人振奮。然而，主要終點與次要終點僅得到統計學顯著性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度。按照CTT薈萃分析結論，推測本研究中終點事件降低幅度應該在20-25%之間。倘若這一預測是準確的，將會進一步夯實膽固醇理論，並完成從膽固醇假說到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變。當然，另一個重要看點是全因死亡率與心血管死亡率有無顯著降低，畢竟這兩項指標是最硬的終點。

3.看不良反應：PCSK9抑制劑對認知功能的影響是人們廣泛關注的問題之一。消息稱FOURIER試驗的子研究EBBINGHAUS試驗也達到了預設主要終點，即evolocumab治療並不會對認知功能產生不利影響。此外，近期有薈萃分析顯示此類藥物可能增加白內障的發生率，FOURIER試驗研究中關於白內障的數據也值得關注。多項研究顯示他汀對於糖代謝具有不良影響，PCSK9抑制劑是否也具有同樣作用，也是本研究的看點之一。

4.看NNT：無論哪項終點，僅僅達到統計學意義上的降低是不夠的。如果NNT過大，該治療措施的臨床價值則隨之下降。根據本研究設計以及前文推測的LDL-C的降幅，其主要複合終點降低的NNT可能在50-100之間。

——郭藝芳教授

該領域其他選手

PCSK9抑制劑Repatha（Evolocumab）和Praluent（alirocumab）均於2015年先後獲得歐洲與美國批准上市應用。兩者在適應證方面相似，Evolocumab批准用於輔助飲食及最大耐受劑量的他汀類藥物，治療家族性高膽固醇血症及動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

另一項PCSK9抑制劑bococizumab卻在這一輪競賽中折戟，2016年11月研究方宣布在全球範圍內停止關於這種藥物的臨床研究。其主要原因是，與其他同類藥物（evolocumab與alirocumab）相比，雖然其早期降膽固醇作用相似，但隨著治療時間的延長，其作用逐漸減弱。此外，bococizumab的免疫原性與注射部位不良反應發生率也顯著高於同類產品。

儘管PCSK9抑制劑顯示出美好的臨床應用前景，但由於價格昂貴（年治療費用evolocumab $14,100，alirocumab $14,600）和臨床硬終點方面的證據尚不充分，PCSK9抑制劑在短時間內仍無法動搖他汀在降膽固醇領域的核心地位。關於alirocumab心血管結局的試驗仍在繼續，ODYSSEY Outcomes納入18000例ACS患者，其最終結果預計在2018年公布。兩項關於PCSK9抑制劑bococizumab對高危患者心血管事件的有效性和安全性研究SPIRE 1和SPIRE 2試驗將ACC2017年會期間發布。

參考文獻

1.Amgen. Amgen announces Repatha (Evolocumab) significantly reduced the risk of cardiovascular events in FOURIER outcomes study. http://www.amgen.com/media/news-releases/2017/02/amgen-announces-repatha-evolocumab-significantly-reduced-the-risk-of-cardiovascular-events-in-fourier-outcomes-study/ Published on: February 2, 2017. Accessed on: February 3, 2017.

2.【重磅】FOURIER研究初步結果公布，郭藝芳心前沿

3.https://www.tctmd.com/news/major-cvd-outcomes-trial-testing-pcsk9-inhibitor-evolocumab-meets-primary-endpoint?utm_campaign=BreakingNews_102816&utm_medium=email&utm_source=TCTMD