112歲老人：吃得少，活得久？

撰文?比爾 · 吉福德（Bill Gifford）?

翻譯?陽曦

今年3月，吉尼斯世界紀錄的官員來到以色列海法市，拜訪一位名叫以色列·克里斯塔爾（Yisrael Kristal）的、已退休的糖果製造商。他們此次到來是為了宣告，現年112歲零178天的克里斯塔爾是目前在世的最年長的男性。

克里斯塔爾的一生充滿波瀾。1903年，他出生於波蘭，當時這個國家的男性預期壽命只有45歲。孩提時代的克里斯塔爾曾見過奧匈帝國的皇帝弗朗茨·約瑟夫（Franz Josef），並向他投擲糖果。成年後，他在羅茲創建了一家屬於自己的糖果工廠。克里斯塔爾熬過了兩次世界大戰，也曾在奧斯威辛集中營里度過極為艱辛的兩年——他的妻子和兩個孩子都死在集中營里。後來，克里斯塔爾重新結了婚，並移民到以色列，開始手工製作糕點。現在，這位老人擁有大約20名曾孫子和曾孫女。在克里斯塔爾出生的年代，人們還用著煤氣燈，而現在，這位百歲人瑞已經走進了互聯網時代。

「克里斯塔爾先生的高壽令人矚目，」在一次官方聲明中，吉尼斯世界紀錄的負責人馬爾科·弗里加蒂（Marco Frigatti）這樣表示。的確，目前發達國家男性的預期壽命剛剛超過80歲。一萬人里大約只有2個能活到100歲，而且絕大多數是女性。克里斯塔爾目前112歲，已經逼近史上男性壽命極限。有記錄以來最長壽的人是法國的讓娜·卡爾蒙特（Jeanne Calment），她於1997年去世，享年122歲。

如果人類的平均壽命不再是80或85歲，而是100歲，甚至和克里斯塔爾一樣活到112歲，那會怎樣？當然，早在鍊金術士的年代，就有長壽乃至永生的故事四處流傳。但到目前為止，這種「樂觀」的想法尚缺乏實際證據支持。不過，有科學家相信，克里斯塔爾這樣的百歲老人，衰老速度比一般人慢得多。現代生物學發現，如果在一段時間內將細胞的熱量消耗限制在極低水平——正如這位糖果製造者曾經歷過的那樣——那麼細胞壽命可能會受到影響。這項研究提出了限制細胞能量消耗的更好辦法，不是控制飲食，而是使用藥物。

目前，研究人員在獲准用於人體的藥物和補充劑中，已經發現了6種藥物有助於控制細胞內部的損傷，從而間接幫助我們延長壽命，而這些藥物和補充劑原本是用於其他病症的。有幾種藥物延長平均壽命和最長壽命的效果，已經在小鼠和其他試驗動物身上得到了驗證，其中包括一種抗癌藥。今年，研究人員將針對一種常用的降糖葯——二甲雙胍（metformin）開展一項特殊的臨床試驗，以確認該藥物能否延緩人體衰老，這樣的試驗在歷史上尚屬首次。

圖片來源：Alamy

在近期進展的激勵下，一部分從事衰老研究的專家開始樂觀地宣稱，長壽之夢或許能在我們這一代人中實現。「說到永生和延緩衰老，不著邊際的胡說八道實在太多，反而淹沒了目前的最新進展，」華盛頓大學的資深老年醫學專家（biogerontologist）馬特·科貝爾勒因（Matt Kaeberlein）說，「按照目前的勢頭，我覺得在接下來的40～50年里，人類的健康壽命將延長25%到50%。」

「外界的反響十分熱烈，公眾表現出了極大的興趣，彷彿重大的突破就在眼前，」尼爾·巴爾齊萊（Nir Barzilai）是美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院衰老研究中心的主任，此次二甲雙胍試驗就由他主持，他表示，「我相信，這項研究會取得重要進展。而且以後的藥物效果還會更加驚人。」

衰老開關

至少在一定程度上，衰老與我們的胃口有關。早在上世紀30年代，科學家就知道，減少小鼠和家鼠等試驗動物的口糧，能使它們活得更久——在一些研究中，試驗動物的壽命足足延長了40%。就連克里斯塔爾這樣的科學門外漢也認為，第二次世界大戰期間和戰後的飢餓歲月或許促成了他的長壽。在接受以色列《國土報》（Haaretz）採訪時，克里斯塔爾曾說，「吃飯是為了活著，但活著不是為了吃飯。任何事都是過猶不及，吃飯也一樣，所以不用吃太多。」

不幸的是，或者說幸運的是（具體取決於你看待問題的角度），嚴格控制熱量攝入的試驗，在猴子這種更接近人類的動物身上，取得了喜憂摻半的結果。一方面，低熱飲食在某項研究中似乎能延長壽命；但另一項經過精心設計的研究卻表明，以全食（whole-foods，指沒有經過加工或精加工的食物）為基礎的自然低糖飲食也能達到同樣效果，儘管攝入的總熱量並不算少。而且在所有試驗中，很少有人能堅持把日常攝入的熱量削減25%。

不過，對低等生物進行的試驗表明，營養匱乏時，生物體內會建立特定的、有益的細胞通路（分子交互作用鏈），從而讓生物體在沒有食物的情況下活得更久。從理論上說，用藥物激活這種通路能達到同樣的效果，而且不必挨餓。活化蛋白激酶（AMPK）就是一個例子，它的作用類似於細胞的「燃油量表」。當營養物質不足時（例如大量運動或限制熱量攝入時），AMPK就會活躍起來，把葡萄糖運送到細胞里，以提供能量，同時提高細胞對有利該過程的激素（例如胰島素）的敏感度。AMPK還會幫助分解脂肪，使細胞獲取更多能量。在運動期間，AMPK會刺激身體產生新的線粒體——即細胞內部的能量製造者。以上所有活動都有助於改善身體的健康狀況。

一些令人信服的證據表明，衰老和新陳代謝（即身體將食物轉化成能量的過程）率有直接聯繫。1993年，加利福尼亞大學舊金山分校的辛西婭·凱尼恩（Cynthia Kenyon）發現，只要移除一個名為DAF-2的特殊基因，就能讓秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）壽命延長一倍。這個基因就跟細胞的新陳代謝率有關。不過，關於基因對衰老的影響，科學家仍知之甚少，所以目前，他們更傾向於關注細胞層面的衰老機制。

其中一個最有「前途」的抗衰老機制是在無意中發現的。2001年，南加利福尼亞大學的生物學家沃爾特·隆哥（Valter Longo）周末休息時忘了給試驗用的酵母菌餵食。結果他驚訝地發現，徹底餓一段時間竟能延長酵母菌的壽命。後來，隆哥才知道，酵母菌長壽的原因源於一種名叫mTOR的酶，它引發了一系列分子層面的反應。

幾年前，多虧了一種在土壤細菌中發現的藥物——雷帕黴素（rapamycin），研究人員才首次發現了mTOR分子通路。如果把細胞比作工廠，雷帕黴素就相當於「工廠里的斷路器」，它能調控細胞生長與增殖的一個關鍵通路，即mTOR（mammalian target of rapamycin）分子通路。當mTOR被激活，細胞工廠就會轟隆隆開始運轉，製造新蛋白，生長發育並最終完成分裂。若是mTOR受到抑制，比如被雷帕黴素抑制或者由於禁食暫時得不到營養，細胞的發育和繁殖就會減緩乃至暫停。所以，雷帕黴素可以作為免疫抑制劑，保護移植後的器官，最近，它還被用來治療癌症——這兩種情況都需要抑制細胞增殖。

隆哥的研究表明，mTOR在衰老過程中扮演著關鍵角色。營養不足時，mTOR受到抑制，「工廠」就會進入節能模式，回收利用舊蛋白來製造新蛋白，同時提高細胞的清理和修復功能，耐心等待饑荒過去。細胞分裂的腳步放緩，動物更有可能活下去，直到找到下一頓飯。

「mTOR的真正神奇之處在於，它能感知外界環境。如果周圍食物充足，它就會讓細胞工廠開工——對簡單生物體來說，這意味著快速發育和繁殖，」科貝爾勒因解釋說，「這很明智，因為食物充足意味著適合繁衍。」很明顯，這套機制在演化史上大受青睞，演化樹上各個層級的生物——從單細胞的酵母菌到人類和鯨魚，都遵循這一規律。

細胞的活躍度會影響壽命。2009年，3家研究所的科學家合作，在《自然》（Nature）雜誌上發表了一篇文章，宣布雷帕黴素能延長小鼠的壽命。這是個重量級的發現：此前沒有任何藥物，在此類設置對照組的試驗中，真正延長過哺乳動物的壽命。在這項研究中，研究人員採用的不是一組，而是3組遺傳差異較大的小鼠，並且研究結果顯示，所有試驗組的小鼠壽命都有所延長——不光是平均壽命，也包括最長壽命，而後者被視作藥物延緩衰老的明確證據。

總體來看，攝入雷帕黴素的小鼠比對照組的小鼠更健康、更有活力。比如，試驗組小鼠的韌帶更靈活、強韌，心臟和血管也是如此，甚至肝臟也比對照組小鼠的更健康。即使步入老年，試驗組小鼠也仍舊錶現得更加活躍。此外，即使小鼠在20個月齡才開始攝入雷帕黴素，它們的最長壽命和平均壽命依然有所增長。要知道，這相當於給70歲的女人吃一片葯，然後她就活過了95歲。或者換句話說，想像一下，某種藥物能讓克里斯塔爾活過130歲。

其他實驗室的研究人員，不僅成功地重複了上述試驗，而且進一步拓展了這項研究。他們發現，持續攝入雷帕黴素的成年小鼠，最終壽命延長了25%——效果與限制熱量攝入相當。當然，小鼠和人差別很大，但至少雷帕黴素給我們帶來了希望，它使我們相信，的確有一些東西能夠延緩衰老及相關疾病的到來。「雷帕黴素是第一種可能有實用意義的抗衰老藥物，它帶給我們的震撼是前所未有的。」美國巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的首席執行官布賴恩·肯尼迪（Brian Kennedy）表示。

不過，雷帕黴素也有缺點。它可能帶來不適的副作用，比較明顯的是，部分服用雷帕黴素的病人出現了口腔潰瘍，而且更容易受到感染（因為雷帕黴素會抑制免疫反應）。在小鼠試驗中，科學家發現，接受了雷帕黴素的雄性小鼠出現了睾丸縮小。這樣的副作用，可能對癌症和器官移植患者來說尚能忍受，因為他們病情嚴重；但如果把雷帕黴素作為抗衰老葯推薦給健康人，恐怕就不太值得了，很可能得不償失。但是，如果換種給藥方式，或者減少用藥量，能否在減少副作用的同時達到延長壽命的效果呢？

為了回答這個問題，科貝爾勒因和同事丹尼爾·普羅米斯洛（Daniel Promislow）啟動了一項特別的臨床試驗，給中年寵物狗使用低劑量的雷帕黴素。他們認為，這些狗很適合代替人類接受試驗：「它們和我們生活在同樣的環境中，而且隨著年齡增長，也會得和人類一樣的老年病。」科貝爾勒因說。初步數據顯示，僅僅攝入雷帕黴素幾周後，寵物狗的超聲心動圖就顯示，它們的心臟變得更加年輕了。「我們可以清楚地看到，攝入雷帕黴素的寵物狗，心臟收縮情況優於對照組，」科貝爾勒因說，「對於老年動物來說，心臟供血狀態不佳可能會造成其他身體組織衰退。」

科貝爾勒因說，我們之所以這樣重視雷帕黴素，是因為在小劑量給葯的情況下，雷帕黴素的作用更像免疫調節劑，而非單純的抑制劑。小劑量的雷帕黴素似乎能夠增強某些免疫功能。實際上，諾華公司（Novartis）有一種名為依維莫司（Afinitor）的抗癌藥，它的主要成分就是雷帕黴素。通過小規模的人體試驗，科學家發現，服用這種藥物的老年人對流感疫苗有更強的響應。這可能意味著，在某些情況下，雷帕黴素能夠增強免疫反應。還有另一個有趣的證據：荷蘭的一項研究發現，健康的百歲老人體內mTOR活動水平低於常人。

如果資金允許，下一步，科學家將研究雷帕黴素對老年狗的長期影響，持續追蹤狗的老化過程。如果寵物狗的試驗結果與小鼠試驗相同——也就是說，試驗狗活得更久、更健康——那麼這種藥物就有可能獲准進行人體試驗。「再過5年，我們就能知道雷帕黴素對老年狗的確切效果。」科貝爾勒因說。

延長健康壽命

不但活得更長，而且要活得更健康，這才是長壽的關鍵。我們的壽命的確延長了，但生命的最後一段日子卻極易遭受疾病和失能帶來的痛苦。2002年，兩位人口統計學家詹姆斯·W·沃佩爾（James W.Vaupel）和吉姆·厄彭（Jim Oeppen），在《科學》（Science）雜誌上發表的一篇論文指出，自19世紀40年代以來，在壽命最長的族群（目前名列榜首的是日本女性）中，人類的預期壽命幾乎呈直線上升。縱觀人類歷史，預期壽命從來沒有達到過現在這樣的高度。

但與此同時，健康壽命——即健康的生命長度——的增長卻遠沒有這麼迅速。這意味著，充滿疾病和失能的老年階段實際上變長了。我們的壽命在不斷延長，但衰老的我們卻更容易陷入老年病的「泥潭」。現在，雖然心臟病和癌症的死亡率有所下降，但阿爾茨海默病的風險卻持續上升。在美國65歲以上的人群中，有1/9的人罹患阿爾茨海默病或其他會導致認知衰退的疾病，而到80歲以後，患上此類疾病的風險還會大幅上升。

「阿爾茨海默病的發病率正以驚人的速度增長，不過，這也是歷史的必然，現代醫學的進步正好可以讓人們活到該病頻發的年紀，即七八十歲。」伊利諾伊大學芝加哥分校的人口統計學家S·傑·奧申斯基（S.Jay Olshansky）說，「如果照這個趨勢發展下去，情況會越來越糟。要解決這個問題，只有延緩衰老，壓縮疾病頻發的時間段。」

圖片來源：《環球科學》

奧申斯基沒有見過克里斯塔爾，但這位糖果商似乎正是他理想中的那種老人。克里斯塔爾已經112歲，依然思維敏捷，對答機智。他成功避開了各種致命疾病——癌症、心臟病，還有阿爾茨海默病和糖尿病，這幾種病症是發達國家人群最主要的死亡原因。研究人員發現，與七十多歲就去世的人相比，像克里斯塔爾這樣的百歲老人，生命盡頭多病的時間段往往很短。奧申斯基認為，成功的抗衰老藥物，就應該有與此相似的效果，而不是單純地延長壽命，對生命後半段的健康和福祉不聞不問。

不過，直到不久前，抗衰老藥物的研發人員都面臨一個巨大的難題：美國食品及藥品管理局（FDA）並不認為衰老是一種疾病，因此，它不會批准任何以衰老過程為靶標的藥物。在美國食品及藥品管理局看來，這樣的政策有其道理：我們沒有客觀地「測量」衰老的方法——比如說，任何血檢都無法確定某人的衰老速度是高於還是低於正常水平。既然如此，怎麼知道某種抗衰老葯是否有效呢？官方的這種態度，澆滅了製藥公司投資抗衰老葯的熱情，因為即使研發出了新葯，他們也沒有辦法給葯弄到批文，更別提推向市場了。

但是去年，事情出現了轉機。美國食品及藥品管理局批准了一項旨在測試二甲雙胍抗衰老特性的臨床試驗。早在上世紀50年代，二甲雙胍就在英國得到了批准，用於治療2型糖尿病（最常見的糖尿病類型）。1994年，二甲雙胍又獲得了美國食品及藥品管理局的許可。此後，這種藥物一直是數百萬糖尿病患者的首選。作為一種廉價的非專利葯，二甲雙胍是世界上最常用的處方葯之一，世界衛生組織（WHO）評價它是一種「不可或缺」的藥品。它能提高細胞對胰島素的敏感度，而胰島素髮送的信號會促使細胞從血液中攝入糖分（葡萄糖）。

由於服用二甲雙胍的人數眾多，研究人員可以很方便地探索它的「有趣」效果。特別有意思的是，流行病學研究表明，服用二甲雙胍的人罹患癌症的概率似乎更低。還有一些研究發現，二甲雙胍對心血管可能也有好處。此外，儘管糖尿病患者的平均壽命比普通人短5～7年，但2014年一項針對英國病患數據的分析表明，服用二甲雙胍的老年糖尿病患者的實際壽命，不但比無糖尿病的對照組長18%，也比服用另一種常見降糖葯——磺醯脲類藥物（sulfonylureas）的糖尿病患者更長。這表明，延長壽命的很可能是二甲雙胍本身，而不僅僅是對糖尿病的控制。

二甲雙胍的效用源自一種名為法國紫丁香（French lilac，又名山羊豆）的古老草藥。不過，其延長壽命的確切原理我們仍不清楚，數十年來，科學家一直為此爭論不休。目前研究人員可以肯定的是，二甲雙胍的確會激活AMPK通路，使新陳代謝發生有益的變化；它似乎還能通過其他通路影響細胞對胰島素的敏感度，甚至在某種程度上抑制mTOR。

二甲雙胍可能有助延長壽命，這引起了不少人的注意，其中就包括阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的巴爾齊萊。巴爾齊萊正在主持一項阿什肯納茲猶太裔（Ashkenazi Jewish）百歲老人的大型研究，他發現這些長壽者很少受到高血糖或糖尿病的困擾——事實上，高效處理血糖是長壽的標誌。巴爾齊萊認為，二甲雙胍或許可以改變我們的新陳代謝，使之更接近百歲老人的模式。「通過提高細胞的功能和對胰島素的敏感度，二甲雙胍在對抗糖尿病的同時，也起到了延緩衰老的作用。」巴爾齊萊說。事實上，他自己也在預防性地服用這種藥物，因為他的父母都患有糖尿病。雖然沒有正式說出來，但他私下裡認為，50歲以上的人都應該考慮服用二甲雙胍（他自己現年60歲）。「它就像超級藥物，」巴爾齊萊說，「似乎對多種與衰老相關的疾病都有效。」

「我們有足足60年的人體使用二甲雙胍的數據。這些數據表明，二甲雙胍對許多疾病都有一定效果，足以讓我們開始相信，二甲雙胍觸及了衰老過程的本質。」詹姆斯·L·柯克蘭（James L. Kirkland）贊同巴爾齊萊的想法。柯克蘭是梅奧診所羅伯特和阿琳·科戈德衰老研究中心（Robert and Arlene Kogod Center for Aging Research）的主任，也是二甲雙胍研究項目的參與者。

抗衰老藥物的人體試驗還面臨另一個挑戰——時間。常規的壽命研究項目需要花費數十年時間——實實在在的一輩子。去年啟動的「二甲雙胍抗衰老」項目（Targeting Aging with Metformin，TAME），採用了另一種試驗方式。除了簡單地比較服用二甲雙胍的健康受試者與對照組的壽命，研究人員還要觀察每一位受試者身上衰老相關疾病出現的進程。

老年人常會罹患一種以上的慢性病，例如高血壓、糖尿病、心臟病或認知損傷，這是衰老的主要標誌之一。這些所謂的並存病（comorbidities，即多種疾病疊加），是造成老年人生活不適的主要原因，也是醫療費用一再攀升的「罪魁禍首」。在TAME試驗中，科學家計劃讓已經患有一種衰老相關疾病（例如糖尿病或高血壓）的老年患者服用二甲雙胍，然後對受試者進行5～7年的跟蹤；與此同時，還設置了一組不服用藥物的對照組，以便觀察藥物能否延緩其他衰老相關疾病。如果二甲雙胍真能延緩衰老，那麼它應該能推遲並存病的出現。

下一步，TAME試驗將開始真正評估二甲雙胍對健康壽命的影響——從本質上說，也就是判斷它能否真正成為預防衰老的特效藥。「這就像給沒有心臟病的人吃降壓藥，」柯克蘭說。

巴爾齊萊認為，如果TAME研究獲得成功，且美國食品及藥品管理局對延緩衰老的新葯表現出開放的態度，那麼製藥公司會開始填補這一領域的空白——不光是傳統的製藥廠，還包括谷歌卡利科（Calico）項目這樣的「探險者」，該項目負責衰老研究的副總裁正是20多年前發現DAF-2衰老基因的辛西婭·凱尼恩。有報道稱，為了研發延長健康壽命的新葯，卡利科項目已投入十多億美元，這個數字等同於美國衰老研究所（National Institute on Aging）有史以來的全部預算。

「如果延長健康壽命的同時帶來了長壽的『副作用』，」巴爾齊萊半開玩笑地說，「那我們將致以誠摯的歉意。」

抗衰老藥物

有抗衰老潛力的藥物正在不斷湧現。比如說，另一種名叫阿卡波糖（acarbose）的降糖葯能夠大幅延長雄性小鼠的壽命。和二甲雙胍一樣，阿卡波糖已被批准用於人體，所以它也可能成為抗衰老臨床試驗的備選藥物。此外，採用與雷帕黴素抗衰老試驗相同的臨床試驗方法，研究人員發現α-雌二醇（alpha-estradiol）也有良好的抗衰老效果。

還有另一類可能更有前途的抗衰老備選葯，它們不是通過調節新陳代謝起效，而是通過清理體內所謂的老化細胞——這些細胞已經停止分裂，但沒有真正死亡。老化細胞像「細胞殭屍」一樣賴在人體內，還會分泌一種名叫細胞因子（cytokine）的小蛋白質，損害周圍的細胞。柯克蘭認為，老化細胞可能是身體防禦癌細胞的「武器」——通過這種方式殺死可能癌變的鄰近細胞。老化細胞還能促進傷口癒合，因為它們分泌的細胞因子有助於激活免疫系統。不幸的是，老化細胞的毒性不僅會影響鄰近的細胞，還可能引發全身性的輕微炎症，這也是身體老化的標誌之一——而且相當矛盾的是，這種毒性會增加周圍組織的癌變風險。柯克蘭和其他一些科學家將這些老化細胞視為衰老的主要推手。

更糟的是，我們年紀越大，體內的老化細胞就會越多。如果把老化細胞都清理掉，會怎樣呢？柯克蘭和同事，包括梅奧診所的分子生物學家讓·范德烏森（Jan van Deursen）已經證明，通過基因工程，清除小鼠體內的老化細胞，能夠延長它們的健康壽命。但是，問題在於，我們很難把老化細胞分離出來——它們總是和健康細胞混在一起——殺死它們就更困難了。「這些細胞非常頑強，」柯克蘭說，「很難徹底清除。」

去年，來自梅奧診所、斯克里普斯研究所和其他機構的一組研究人員發表了一篇文章，柯克蘭也是這篇文章的共同作者之一。在這項研究中，科學家試圖通過藥物達到細胞凋亡（或者說細胞自殺）的效果，從而殺死老化細胞。最後，他們找到了3種有效藥物，包括兩種抗癌藥達沙替尼（dasatinib）和利妥昔（navitoclax），還有一種天然類黃酮槲皮素（quercetin）。槲皮素是一種攜帶色素的抗氧化劑，常見於蘋果皮、刺山柑等食物及植物中。

在一項試驗中，研究人員以輻射致殘的動物（僅對動物的一條腿施加輻射）為試驗對象——輻射導致的肌肉萎縮與衰老造成的效果類似；輻射還會使肌肉內部產生大量老化細胞，癌症患者接受放療或化療後會出現同樣的癥狀。在短期藥物治療後，受試動物的腿部功能幾乎完全康復。柯克蘭認為，療效如此神奇，是因為藥物殺死了大量老化細胞，同時對其他細胞影響不大。「我們只給試驗對象用了一劑藥物，它們在跑步機上的表現就有了明顯提升——而且這種狀態保持了7個月。」柯克蘭說，「這讓我們確信，藥物確實能清除老化細胞，讓身體一勞永逸地擺脫它們。」

也許我們真能擺脫老化細胞，從而更加長壽。

本文來自《環球科學》，

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