2022年腫瘤葯TOP15：流水的巨頭，鐵打的羅氏

1月17日，FiercePharma對2022年全球暢銷腫瘤葯進行了排名預測。TOP15腫瘤葯在2022年合計可以實現近900億美元的銷售收入，大約是2014年整個美國藥品市場規模的1/4，甚至比日本或中國當年整個藥品市場規模都高。

2022年全球腫瘤葯銷售額TOP15

單位：億美元

數據來源：FiercePharma

2015年全球腫瘤葯銷售額TOP20

單位：億美元

數據來源：醫藥魔方；紅色代表跌出TOP15

如果將2022年與2015年的全球TOP15腫瘤葯做一對比，我們可以有以下發現：

進入榜單的門檻已經從15億美元大幅提高至28億美元。

2015年榜單中的藥品有10個將從2022年榜單中消失。近年獲批上市的針對PD-1/PD-L1、BTK、CDK4/6、BCL-2、CD-38等熱門靶點的腫瘤新葯快速上位。

流水的巨頭，鐵打的羅氏……風雲變幻，很多巨頭的產品已經從2022年榜單中消失，儘管羅氏的三駕馬車已經不再佔據前5，但至少上市20年後還能位居TOP15之列，如果統計一下數字可以發現，羅氏進入TOP15的產品數量從2015年的3隻擴大到了7隻。

腫瘤葯TOP15的市場份額從2015年的514億美元擴容到2022年的878億美元，而與羅氏相關的腫瘤葯在TOP15中的佔比從2015年的35.9%小幅縮小至32.1%，表現非常穩定。

當然，以上只是基於FiercePharma預測做出的統計，實際情況我們也只有到時才能驗證了。下面簡單介紹一下2022年TOP15榜單上每個藥物的情況。

NO.1 Revlimid

Revlimid自2005年底上市就成為Celgene的增長驅動產品，2015年已經成為銷售額近60億美元的重磅炸彈產品。Celgene甚至期望其年銷售額在2020年超過150億美元。FierecPharma則預測其年銷售額在2022年可以翻倍，達到134億美元。

Revlimid未來的增長空間主要是新適應症，比如一線治療多發性骨髓瘤、以及霍奇金淋巴瘤。另外，很多正在進行的臨床試驗均將Revlimid作為組合療法的重要組成。Revlimid的歐洲專利保護2022年到期，美國專利保護2027年到期，在此之前，預期Revlimid均會有較好的增長。Celgene已經與印度仿製葯公司NatcoPharma達成協議，允許其從2022年開始生產授權仿製葯。

NO.2 Opdivo

Opdivo於2014年率先在日本上市，是全球首個上市的PD-1/PD-L1抑制劑，默沙東的Keytruda緊隨其後，二者自此開始在市場上展開角逐。

Keytruda領先獲批一線治療NSCLC扭轉了大家對這兩個藥物的市場預期，Opdivo對腫瘤免疫療法市場的統治地位也開始出現動搖，特別是羅氏Tecentriq在去年10月獲批治療NSCLC，並且開始向一線療法發起衝擊。因此Opdivo在2022年的銷售額預期已被EvaluatePharma下調至146億美元，而FiercePharma更保守，下調至126億美元。

Keytruda獲批一線治療NSCLC適用於PD-L1表達水平高於50%的患者，但是在初治NSCLC患者中，PD-L1表達陽性率僅有1/4，這意味著Opdivo+Yervoy組合如果能夠在CheckMate-227研究中取得陽性結果，Opdivo在肺癌領域還能縮小劣勢，不過這個結果要到2018年公布，而默沙東在1月10日已經提交Keytruda一線治療NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）的sBLA。

NO.3 Imbruvica

Imbruvica是全球首個上市的BTK抑制劑，2013年上市後迅速成長為重磅炸彈，成為慢性淋巴細胞瘤（CLL）的二線主流用藥，2015年銷售額達到14.43億美元。

2016年3月4日，Imbruvica又獲得FDA批准成為CLL的一線用藥，適用人群得以明顯擴大。Imbruvica還有一些適應症待開發，比如NHL，以及類似胰腺癌等實體瘤。Imbruvica在未來會遭遇Revlimid的強力競爭，2022年預測收入為83億美元。

NO.4 Keytruda

Keytruda是美國首個上市的PD-1/PD-L1抑制劑，比Opdvio領先了 3個月，但市場表現一直被後者壓制，去年8月的一場關鍵臨床試驗PK讓Keytruda從氣勢上打了翻身仗。

目前，Keytruda在頭頸癌、NSCLC一線療法的適應症上都領先Opdivo。1月10日，默沙東繼續尋求擴大對NSCLC患者的覆蓋，提交Keytruda一線治療NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）的sBLA（見：默沙東無愧老司機！Keytruda一線治療NSCLC目標患者有望翻倍）。隨著這一連串的反擊，Keytruda的2022年銷售預期則調增至65億美元。

跟Opdivo一樣，Keytruda也在考察很多其他的適應症，包括多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤，特別值得一提的則是乳腺癌，詳見：三陰乳腺癌：最兇險的乳腺癌，讓製藥巨頭避之不及，默沙東有望拔得頭籌。

NO.5 Ibrance

Ibrance是全球首個上市的CDK4/6抑制劑，2015年2月獲得FDA加速批准聯合來曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，市場表現兇殘，當年銷售收入7.23億美元，2016年也沒有任何放緩增長的趨勢，2016上半年即有9.5億美元進賬，這主要受益於2016年2月獲批聯合氟維司群用於接受過內分泌治療後疾病進展的晚期或轉移性乳腺癌。

Ibrance的潛在競爭對手主要是諾華的ribociclib，以及禮來的abemaciclib。儘管abemaciclib強調自己有安全性和給葯便捷性上的優勢，但一項II期研究的中期分析結果未能到達療效終點，讓其上市時間至少被延遲到2018年。

輝瑞目前正在超過38個其他腫瘤類型中考察Ibrance，因此在這場競賽中也基本屬於遙遙領先。

NO.6 Tecentriq

羅氏Tecentriq第3個加入PD-1/PD-L1賽場，比Opdivo和Keytruda晚上市了1年多，但憑藉在腫瘤領域的深厚底蘊，羅氏迅速進入角色。Tecentriq在2016年5月以膀胱癌的適應症作為突破口獲批上市，6周便取得了1900萬美元的銷售成績。2016年10月，Tecentriq獲批二線治療NSCLC，強勢加入O-K大戰（見：羅氏Tecentriq肺癌適應症獲批，PD-1/PD-L1市場三雄並起）。

1月9日，羅氏宣布FDA已接受公司PD-L1單抗Tecentriq用於一線治療膀胱癌的sBLA，並授予優先審評資格，PDUFA預定審批期限是今年4月30日。羅氏走差異化競爭路線，下一路則籌備申請結直腸癌的適應症。

因為Avastin、Rituxan、Herceptin均面臨生物類似物的強烈衝擊，Tecentriq也將接棒成為羅氏後「三駕馬車」時代的腫瘤市場領軍藥物，繼續彰顯腫瘤一哥的雄風。

NO.7 Darzalex

強生Darzalex是全球首個上市的CD-38單抗藥物，不過在2015年作為多發性骨髓瘤四線療法上市時面臨的市場局面並不樂觀（見：Celgene統治多發性骨髓瘤藥物市場，強生新單抗藥Darzalex還有多大機會？）。

強生為此努力提高Darzalex在臨床上的用藥順序。ASCO2016大會報告的一項III期研究結果顯示，Darzalex與Velcade（硼替佐米）、地塞米松聯用作為二線療法可使疾病進展或死亡風險下降61%。2016年11月，Darzalex聯合地塞米松、硼替佐米或來那度胺二線治療多發性骨髓瘤順利獲得FDA批准，這讓強生對Darzalex的未來充滿了信心。

隨著一系列新葯的上市，多發性骨髓瘤市場目前驟然變得擁擠，關於CD-38單抗能否取代泊馬度胺、卡非佐米、Ninlaro(ixazomib)、Empliciti(elotuzumab)的分析也很多，EvaluatePharma和FiercePharma均對其保持樂觀。

NO.8 Perjeta

Perjeta於2012年首次上市，是羅氏為了應對乳腺癌頭牌藥物Herceptin專利到期以及生物類似物而推出的產品。

上市4年後，Perjeta成為羅氏所有產品管線中增長最快的一個，這主要是得益於2013年3月被批准為HER2+乳腺癌的首個新輔助化療（術前）藥物，顯著擴大了使用範圍。根據預測，2022年Perjeta可以實現32億美元的收入，很好地彌補了Herceptin收入的下滑。Perjeta也是首個基於腫瘤縮小程度而不是生存數據而被FDA批准的腫瘤藥物。

NO.9 Xtandi

輝瑞之所以願意140億美元收購Medivation，前列腺癌藥物Xtandi是一大誘惑。強生另一款重磅前列腺癌藥物Zytiga（阿比特龍）在2015年賣了22億美元，高於Xtandi，不過Xtandi有自己的臨床優勢，不需要與潑尼松聯用，也不用監測肝功能水平。Medivation則稱Xtandi的市場份額已經超過Zytiga。

Xtandi目前遭遇的挑戰主要是美國對高葯價的關注。CVS Health已經將Xtandi從其2017處方集中剔除。另外，拜耳的Xofigo正在快速增長，前列腺疫苗Provenge最近也搞了個大新聞，這些是前列腺癌領域的幾個看點。

NO.10 Avastin

Avastin自2004年批准用於結直腸癌後，通過陸續擴增新適應症，為羅氏提供了綿綿不絕的增長彈藥，而且新的適應症有望繼續增加，2017年羅氏會提交Avastin用於間皮瘤的上市申請，同時還在考察Avastin+ Tecentriq在腎細胞癌和非小細胞肺癌中的療效，預計2018年提交上市申請。

不過Avastin正遭遇生物類似物的強烈衝擊。印度、俄羅斯等新興市場已有類似物上市，Amgen/Allergan在2016年宣布會在全球範圍提交其類似物的上市申請。Biocon/Mylan的類似物正在歐洲進行審批。其他廠家，比如三星Bioepis、勃林格殷格翰、輝瑞、AryoGen等開發的貝伐珠單抗類似物也都處於III期階段。Avastin在美國的專利保護到2019年，在歐洲的專利保護到2022年。

NO.11 Herceptin

大約有15%~20%的乳腺癌患者攜帶HER2+陽性突變，腫瘤生長的速度快於HER2-陰性的患者。Herceptin在1998年上市，為這類患者提供了革命性的治療藥物。作為羅氏開發的首個靶向藥物，Herceptin統治了整個HER2+陽性藥物市場，份額超過90%。

同Avastin一樣，Herceptin的類似物競爭危機如期而至，專利保護2014年已經在歐洲到期，2019年在美國到期。Mylan/Biocon已經在印度上市了仿製葯Canmab，並在歐洲籌划上市，Celltrion則在韓國上市了Herzuma。三星Bioepis已經提交了SB3的上市申請。Amgen/Allergan、輝瑞的曲妥珠單抗類似物開發也都在III期階段。

NO.12 Gazyva

為了應對血癌頭牌藥物Rituxan在2017年就可能要面對的生物類似物競爭，羅氏推出了Rituxan升級產品Gazyva，同樣是用於治療CD20+的B細胞惡性腫瘤。

不過在2013年作為突破性藥物獲批一線治療CLL之後，Gazyva的增長非常緩慢。一直到二線治療濾泡性淋巴瘤（最常見的一種進展較慢的NHL）的適應症獲批後，Gazyva的銷售收入才有起色。

在GOYA研究中，Gazyva+化療用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤（侵襲性較強的一種NHL）初治患者未能打敗Rituxan+化療，也提示Gazyva想取代Rituxan非常困難。因此羅氏把Gazyva定位於患者數量更多的NHL類型——濾泡性淋巴瘤（FL），對於Gazyva躋身FL一線療法充滿期待。在與Rituxan頭對頭的GALLIUM研究中，羅氏稱Gazyva作為一線療法相比Rituxan改善了FL患者無進展生存期。

NO.13 Jakafi

Jakafi能夠進入TOP15有點讓人意外，尤其是Incyte去年在前列腺癌和結直腸癌研究失敗後停止開發Jakafi的實體瘤適應症。之所以看好Jakafi的成長空間，主要是JAK抑制劑可能會在移植物抗宿主病這一領域大有所有。

Jakafi在2011年獲批用於骨髓增長異常綜合症，2014年獲批用於真性紅細胞增多症，鞏固了其在罕見血液腫瘤領域的地位。Jakafi今年上半年的銷售額同比增長了50%，諾華負責美國以外市場，銷售額增長了44%。

NO.14 Venclexta

Venclexta是全球首個上市的BCL-2抑制劑，用於治療攜帶17p刪除的CLL患者。這類患者占所有CLL患者的10%，預後極差。Venclexta目前的定價是11萬美元/年，未來可望拓寬的適應症包括NHL、AML以及多發性骨髓瘤。

Venclexta的競爭對手也很多，既包括類似Revlimid這樣的老牌產品，也包括類似吉利德Zydelig (idelalisib)這樣的新產品，當然也包括AbbVie自身的重磅炸彈依魯替尼。

NO.15 Rituxan

2017年將是羅氏第3大產品MabThera/Rituxan上市20周年。儘管Rituxan也被批准用於治療類風濕關節炎和器官排斥，但其銷售收入絕大部分來自於腫瘤領域，而且由於更方便的皮下注射劑型的上市，Rituxan在2016上半年仍保持了6%的良好增長勢頭。

歐洲2017年底便會有利妥昔單抗類似物上市，2019年後美國也將有類似物上市。實際上，印度、俄羅斯以及拉丁美洲的多個國家已經有利妥昔單抗的類似物上市。Rituxan將是羅氏三大王牌藥物到2022年跌幅最多的一個，相比2015年的銷售額會縮水45億美元。