治癒阿茲海默還遙遙無期。但找到緩解癥狀的葯，可能在不久將來。今天就說說新葯研發的進展。

有的病，就是難治。阿爾茲海默症（AD）是其中之一。

AD大家都不陌生，俗稱老年痴呆，80歲以上老人20-30%有AD。得了病，記憶不佳，思維遲緩，生活難自理，情緒波動，進而卧床不起，難以護理。AD造成的社會成本非常之高，家人心血和老人痛苦更不是錢可以衡量。

如果有好葯，大家神清氣爽思維活躍一直到90歲，不管身體怎樣，社會肯定美好不少，對不對？

那麼AD何時有葯呢？這裡來分析。

現在最好的葯好到什麼程度？

答案是效果非常湊合。至今美國FDA針對AD批准了五個葯。最近的一個，rivastigamine，大約能提高ADAS-Cog 2分。

ADAS-Cog是測量AD的一個量表。什麼意思呢？考一份滿分70的試卷，測聽說讀寫、識圖記性。頭腦靈活的正常人拿5分（越低越好），AD病人平均30來分。吃藥吃上半年一年，比不吃藥能差個2分。注意，還不是提高哦。只是變差的程度慢了2分。

不做問卷，恐怕很難體會葯停沒停的差別。也不太能減輕家人負擔。效果是不是有點慘？

但這病目前還沒什麼好葯，也就只能湊合吃。

為什麼AD

總出大新聞？因為新葯新希望

業界和學界近年對一種新葯寄予厚望。這種新葯和以前5個獲批的葯不一樣，專克血漿和腦漿里流淌的一種叫A-beta的成分。

起初，科學家對AD不僅束手無策，還搞不清敵人是誰。直到發現最大嫌兇Abeta。

A-beta有點來頭。

A-beta像奶粉，平時溶化在血漿和腦漿里相安無事。但搞不好會結成塊，沉澱，把腦漿搞成像鍋粥。

發現Abeta也挺曲折。試想，大量老人逐漸不太能記事兒，那如何研究？有的病可用動物，但豬狗貓鼠都不得老年痴呆啊。

原始辦法就是死後解剖：果然，許多AD病人死後大腦有Abeta沉澱的粥。

90年代以後，基因技術發展，又開始研究少數有AD遺傳史的家族。這些病人一般發病早、癥狀急。一測基因，巧的是，基本都帶有Abeta相關的基因突變。

把Abeta弄到小鼠腦子裡模擬沉澱的樣子。果然小鼠迷迷糊糊認不清方向，在澡盆兒里游個泳都找不著北。

看來有戲。於是Abeta成為攻克AD的新希望。

可惜，現實往往比希望殘酷。二十年來，各種專門針對Abeta設計的葯還無一成功。但每一次失敗，更加燃起大家對Abeta的希望，因為好像總只是差了那麼點意思。

越失敗越激起希望

第一波Abeta葯，是小分子。什麼是小分子？就是傳統的化學葯（而不是發酵罐里長的大分子「生物葯」）；絕大多數平常用的都是小分子葯。

因為化學的原因，小分子葯沒法兒直接幹掉Abeta，只能間接干，或者阻斷其合成，或者促進其分解。一波失敗後，大家不服氣。反正看不見腦子裡是否那鍋粥被葯給清了，說不定這些葯沒能進入腦子、或者進去了沒能阻斷Abeta變成粥呢？

有的科學家和公司開始動搖，但不少人不服氣。

再試。

第二波生物葯，可以清楚直接地幹掉Abeta。試了幾個也不行。更多人動搖了，但堅定的更加堅定。堅定派商量之後，猜測原因有三：

一是給葯太晚。70歲才吃上藥。但說不定60歲開始就慢慢成粥了呢？不行不行。

二是這些人到底本來有沒有Abeta粥？要知道有30% AD病人是沒有Abeta粥的。又沒法做實驗前先每個人切開腦子看。可能沒選對病人？

三是這葯到底乾沒幹掉腦子裡Abeta？雖然體外做的漂亮，要知道腦漿（好吧術語叫CSF）和體循環之間有一道長城，一般葯不太擠得過去。擠進去那麼一點兒說不定不夠呢？

Abeta粥成分也不簡單。有溶化在湯里的，有剛剛沉澱成粉的，也有結塊兒了的。葯幹掉湯里的，說不定留了粉。湯湯粉粉都幹掉了，塊溶了么？無圖無真相。

這就是為何今年禮來的solanezumab非常受關注。

Solanezumab

的故事

Sola吸取了前輩失敗的經驗，臨床實驗設計上大體解決了以上三個問題。堅定派寄予厚望。

首先，實驗人群前移到了AD較早期（「mild」階段）。解決了懷疑一。

其次，因為近年的新技術，不用切腦子也能看到是否有Abeta粥。Sola臨床實驗專門只挑了有粥的病人。解決了懷疑二。

第三，sola一石二鳥，不僅能幹掉血漿里的Abeta湯，還有千分之一擠入大腦，能幹掉一些Abeta條和塊。解決了懷疑三。

說到這裡你應該知道藥廠研發一個新葯有多不易。除了這些主要問題，sola臨床還解決了些之前臨床設計和操作的其他問題。

Sola一期二期一路表現甚好。所謂甚好，就是在ADAS-Cog和類似量表裡略延緩病程。雖然延緩效果不大、更不能逆轉甚至根治，但本來大家期望低，能略延緩已非常不易。

可惜。二周前，禮來宣布。Sola失敗了。說失敗，是實驗統計不顯著，無法確認療效。

但天意弄人，sola組比起對照組，在幾乎每一期實驗的每個量表，表現都略優那麼一丁點兒。似乎Abeta就站在咫尺之遙招手說，「來啊，加把勁兒你就能夠著。」

Abeta如果是人，性格一定很作。

Abeta

堅定派的最後希望？

上周美國阿茲海默一個高規格學術會議CTAD上，sola研究組彙報了結果。

會場上一致遺憾。但遺憾之餘，堅定派和懷疑派唇槍舌劍，火藥味不可謂不濃。

有意思的是，看著同樣的數據。堅定派說，緣慳一面，但結果證明Abeta是有效靶點。跳跳就能夠著。懷疑派說，十幾年了，無數失敗證明Abeta是鏡花水月。

堅定派有一個寄予下一波厚望的重器。就是aducanumab。

如果說sola是iphone 3，adu可說是iphone 6。做到極致，有點難升級了。

Adu的臨床實驗，將進一步前移，針對AD最早期的病人（prodromal階段）。

Adu同時專門針對Abeta塊兒。Sola不是主要針對Abeta湯水么？好，排湯水不行，直接攻堅，阻止Abeta成塊兒。

Adu的實驗預計2020年有結果。到時，也許將為Abeta夢畫上（希望是圓滿的）句點。

你可能問，作者到底覺得Abeta靠譜兒么？

依我看，Abeta極可能是AD病理髮展的核心但不是起因。把徹底、早期清除Abeta做到極致，看來是可能有效果的。但治癒希望不太大。

2020年，我們可能找到稍微減緩AD的一個葯。這將是人類對AD之戰的重大突破。

但「治癒」這一更高要求則仍渺無頭緒。新的戰役，敵人是誰躲在哪裡，仍是問號。

作者簡介：V組長，清華大學生命科學學士，美國約翰·霍普金斯醫學院神經科學博士，博士期間專攻神經系統的發育（也就是研究「腦子是怎麼長的」）。

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