吃藥的安全感，FDA憑什麼能給你？

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對於為生活而付出的一切努力，如果得不到安全感，那一切又有什麼用呢？

不過是生活在富足的虛無恐慌中。

所謂的安全感，大概就是出門時口袋裡丁零作響的鑰匙、鼓鼓的錢包、手機里的滿格電。考試時清楚記得所有的知識點。回家時已點亮的燈光。能把自己窩起來的杯子。一杯泡好的熱茶。還有生病時，能馬上從葯盒裡翻出未過期的葯，放心地等待被治癒。

我們對安全感的期待，可以來自家人、自己、愛人、朋友。那，關於吃藥這件事，你覺得誰能夠給你安全感呢？

用藥安全體系哪裡來？要靠FDA來創造。

FDA，Food and Drug Administration，美國食品藥品監督管理局，是由美國國會即聯邦政府授權，專門從事食品與藥品管理的最高執法機關。

在醫藥界里，FDA就相當於「神盾局」的地位，權威又神秘。他們的工作是怎樣的呢？憑什麼他們對這種葯說『yes』，對另一種葯就say 『no』呢？

讓我們結合下面這篇近期發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的文章，來探一究竟。

為最為準確、全面地傳遞信息，一些重要觀點下面加註了對應的英文。

接下來你會讀到這些

1. FDA是哪兒來的？都有誰在做藥物評審工作呢？

2. 新葯上市申請獲得批准的幾率有多高？

3. 一種藥物必須要做很多研究才能上市嗎？

4. 有相同風險的兩種藥物，為什麼FDA對其中一種say『yes『，而要對另一種說『no『呢？

5. 羅格列酮犯了什麼事兒？

6. 規範的藥品說明書上都應該寫點啥？

開始閱讀吧！

一，FDA前身是一個研究如何殺蟲的組織？

說起FDA，首先我們要提到林肯總統。

1862年，林肯總統任命化學家查爾斯·韋瑟里爾（Charles M. Wetherill）組建農業部新部門——化學局。

1927年，化學局重組為兩個獨立的實體，其中之一，為食品、藥品和殺蟲劑管理局（the Food, Drug, and Insecticide Administration）。

1930年，食品，藥品和殺蟲劑管理局更名為我們現在所知的食品藥品監督管理局（FDA）。

二，傳說中的FDA藥物評審專家都有誰？

FDA的藥物評審組包括項目經理、藥劑師、從事非臨床工作的藥理學家，毒理學家，臨床藥理學家，統計學家，內科醫師，藥品標籤管理、用藥錯失防抑及風險管理專員，以及針對臨床研究及製藥業的監察人員。

一般情況下，上述人員可以勝任所有的藥物評審工作。如果遇到難以搞定的藥物評審，這時就需要申請外援了。在2011-2010年間，37%的新葯審批經過了外部顧問委員會的評定。至於他們的意見呢，FDA會借鑒參考，但是未必一定採納。

A drug-review team at the FDA includes project managers, chemists, nonclinical pharmacologists and toxicologists, clinical pharmacologists, statisticians, physicians, experts in drug labeling and in medication-error prevention and risk management, and inspectors of clinical trial and manufacturing sites. If there are complicated efficacy or safety issues, an advisory committee is convened to obtain advice from outside experts, who are rigorously screened for conflicts of interest, and to hear from the public. According to a 2012 report,16 an advisory committee was involved in the review process for 37% of new drugs approved during the 2001–2010 period. We found similar results for the 2011–2015 period (Drugs@FDA database). The FDA considers the recommendations of the advisory committee but is not required to follow them.

三，新葯上市申請率有多高？

從新葯審批提交到FDA意見形成，一般需要半年到一年的時間。

在2000-2012年間，一半的新葯上市首次申請被駁回。

隨後幾年，提交申請的藥物表現越來越好。2013年，FDA通過了將近80%的新葯上市首次申請。到了2014年，這一比例則接近了90%。

未能通過申請的原因依次為安全性問題（53%）、劑量選擇問題（16%）、有效性不足（13%）、研究終點結果相悖（13%）、不同研究或研究中心結果不一致（11%）。

The time from submission of the application to the FDA』s decision is usually 6 to 12 months, with the shorter time reserved for certain situations, such as a drug that is intended for the treatment of a serious condition and that appears to provide an important advance in safety or effectiveness. Not all marketing applications can be approved, and some are approved only after the company has provided additional data that are reviewed in one or more subsequent review cycles. For example, the FDA approved 50% of first-time marketing applications for new drugs that were submitted between 2000 and 2012. Approximately 50% of the unsuccessful applications were approved by mid-2013, after the issues raised had been resolved. Problems identified in the unapproved first-time applications included dose-selection issues (16%), poor efficacy (13%), inconsistent results across end points (13%) or across trials or study sites (11%), and safety deficiencies (53%). Approvals of first-time marketing applications for new drugs reached nearly 80% of submitted applications in 2013 and nearly 90% in 2014.

下面這張圖是2011-2016年FDA的新葯審批概覽。其中，紅色柱狀條為首創新葯（First-in-class drugs），黃色柱狀條為用於罕見病的孤兒葯。

四，藥物得經過大量研究才能上市？

任何藥物在上市前，葯企當然都需要提交足以該藥物的有效性、安全性數據。一般來說，這些數據需要源自多項臨床研究，以減少結果隨機得出或偏倚產生的可能性。

不過，有時候FDA也可以對單一研究提供的證據表示肯定，批准藥物上市。比如針對罕見病的研究，積累病例相對困難；或一項試驗已顯示出研究藥物帶來的顯著生存獲益，繼續研究將有違倫理。

在2005-2012年，1/3的新葯，憑藉一項重大研究得以上市。而在2011-2015年間，這一數字達到了50%。其中，2/3是用來治療罕見病的藥物。

Drug companies are required to establish the effectiveness and safety of new drugs before marketing them. For substantial evidence of effectiveness, regulations require reports from 「adequate and well-controlled investigations.」 The plural form of 「investigation」 is interpreted as meaning that evidence from at least two adequate and well-controlled trials is required to support effectiveness. Positive results from two trials, as compared with a single trial, provide greater assurance that the findings are not due to chance or bias. However, the FDA can accept evidence from a single trial — for example, if a second trial is not feasible (e.g., in the case of a rare disease) or would be unethical (e.g., when a convincing survival benefit is shown in one trial) or if there is supporting evidence from related uses (e.g., evidence from another trial that tested the drug in a different phase of the disease in question). One study reported that approximately one third of new-drug approvals between 2005 and 2012 were based on a single pivotal trial. We found that for the 2011–2015 period, about 50% of new-drug approvals were based on a single pivotal trial, and nearly two thirds of those approvals were for the treatment of rare diseases (Drugs@FDA database).

五，FDA只看RCT研究？

並不是。

他們也會關注流行病學研究。雖然流行病學研究沒有採用隨機分組，或也存在很多常見偏倚。但這並不意味，有著良好設計和管理方法的流行病學研究，就不能產生具有足夠說服力的證據。

就拿阿奇黴素來說，FDA要求在藥物標籤里加註，阿奇黴素有可能引起 QT 間期延長、尖端扭轉型室速發生風險。而FDA作出這項考慮的原因之一，就是考慮到一項流行病學研究得出的結論。這項研究發現，與阿莫西林、環丙沙星相比，阿奇黴素增加了心源性死亡率（N Engl J Med 2012;366:1881-90）。

Although epidemiologic studies lack randomization and may have biases that limit interpretability, well-designed and well-conducted studies can yield interpretable data. For example, the FDA required that information about QT-interval prolongation and torsades de pointes be added to azithromycin labels, a decision based, in part, on an epidemiologic study that showed a higher risk of death from cardiovascular causes with azithromycin than with amoxicillin, ciprofloxacin, or no drug treatment.

六，為什麼兩種藥物都有同樣的用藥風險，為什麼一種能被批准上市，而另一種就被斷了生路呢？

FDA對藥物安全性的評估，與其說一種藥物是絕對安全的；不如說這種藥物在其治療範疇內，其獲益是超過風險的。也就說是，FDA對於藥物安全性的評估，是基於這種藥物的應用範疇而作出通盤考慮的。

比如說，一種藥物是用來緊急救命的，即使它有風險，但只要獲益大於風險，能在緊急關頭救人一命，FDA就是認可這種藥物的。而另一種治療並非危急生命疾病的藥物，如果具有相同的風險，就可能不會被接受。

An analysis of the target condition and available treatments provides the context for weighing a drug』s benefits and risks. For example, a drug intended to treat patients with a life-threatening disease for which no therapy is currently available may have benefits that outweigh its risks even if those risks would be considered unacceptable for a condition that is not life-threatening.

七，羅格列酮犯了什麼事兒，為什麼FDA要它提供「風險評估與降低計劃」？

首先來介紹一下什麼是REMS。

REMS是「風險評估與降低計劃」（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）的簡稱，其目的在於對藥品、或生物製品的已知或潛在嚴重風險進行管理。

2007年，美國布希總統簽署了《食品藥品管理修正案》（FDAAA）。根據這條法案，當一個藥品初次進入市場，或進入市場後發現新的安全性問題，FDA認為有必要制定風險管理計劃以確保其效益大於風險時，就可以要求製藥企業提交REMS。

八，REMS需要提交哪些內容呢？FDA有明確的規定。

一份REMS需要包括以下3個部分的內容。

1. 用藥指南（Medication Guide）

制定「用藥指南」的目的在於，患者在決定用藥時，對藥品已知的嚴重不良反應已有所了解。

比如治療內生睾酮素缺乏症的局部外用睾酮凝膠，2009年5月FDA在其說明書中加入黑框警告，強調兒童和婦女與應用這種藥物的男性有皮膚接觸後，可能出現不良反應，比如兒童性早熟。同時，FDA給出了針對上述不良反應的預防建議，比如患者塗抹該凝膠後應清洗雙手，塗藥部位（大腿）應拿衣服遮蓋，以避免兒童或他人觸摸給葯部位。

A Medication Guide, which is written for patients and caregivers, conveys important information about the risks associated with a drug and actions that the patient can take to prevent or mitigate a serious adverse reaction. For example, topical testosterone gels and solutions have a Medication Guide that provides information about the risk of testosterone transfer towomen and children when they have skin-toskin contact with the application site of a treated man. The Medication Guide describes steps to

reduce this risk, such as washing and covering the application site with clothing. A drug can also have a Medication Guide that is not part of a REMS. When a drug has a Medication Guide, federal law requires that the guide be given to the patient each time the drug is dispensed outside the hospital setting.

2. 溝通計劃（Commucation Plan）

FDA通過發布「寫給醫務人員的信」、以及各種印刷材料等，警示臨床工作者知曉藥物的不良反應。比如在「吸入胰島素粉劑」的「溝通計劃」中就有提到，合并慢性肺病的患者在用藥時，可能會發生支氣管痙攣。

A communication plan typically consists of FDA-approved letters and other printed materials that the drug company is required to disseminate, alerting health care providers about serious risks. For example, insulin inhalation powder has a communication plan because it carries a risk of acute

bronchospasm in patients with chronic lung disease. This communication plan includes letters to health care providers and professional societies, a fact sheet distributed to likely prescribers, and a website consisting of REMS materials.

3. 確保藥物安全使用的基本要素（Elements to assure safe use, ETASUs）

FDA列出了6條要求，詳見下圖。總結起來呢，基本就是3個詞：認證、培訓、監管。

下面我們來談談羅格列酮坎坷的一生……

羅格列酮是用於治療2型糖尿病的噻唑烷二酮類降糖藥物，於1999年被 FDA 批准上市，目前市場上銷售的單一成分羅格列酮商品名為文迪雅（Avandia，葛蘭素史克公司產品）。2000年，文迪雅進入中國。

這類藥物上市後，FDA監測到了與心臟相關的不良反應，如液體瀦留、水腫、充血性心力衰竭。因此，2001年，FDA在其說明書中補充了此項風險。

2006年，葛蘭素史克公司向FDA遞交了一份針對42項隨機對照研究進行的薈萃分析。結果顯示，患者長期（一般為6個月）服用羅格列酮，心臟病和其他心源性不良反應發生率增加了30%-40%。

這一年，羅格列酮的銷售額幾乎以垂直角度急劇下跌。

2007年7月，FDA召開內分泌和代謝藥物及藥物安全和風險管理諮詢委員會，對上述結果進行分析。結果顯示，羅格列酮導致心血管事件的風險增加30%以上。但是，其他2項研究數據並不支持這一點。因此，FDA沒有作出最終認定，但要求企業繼續開展相關研究。

2009年，RECORD研究「結題」。這是2007年後FDA獲得的、關於羅格列酮心血管安全性的唯一更新數據。這項研究發現，羅格列酮導致心衰風險增加。

2010年，羅格列酮在歐洲全面遭禁。在美國，FDA最終決定要求企業修改REMS，制訂羅格列酮處方和使用限制計劃，以有效減低該藥品的風險。比如縮小適應證範圍，並要求醫生在處方該葯時進行登記等。

九，關於藥品說明書，FDA都有啥「指示」？

FDA針對醫療專業人員，發布了人用處方藥品和生物製品說明書修訂的最終規則，稱為「Physician Labeling Rule（PLR）」。這項規則要求從2011年6月起獲得批准的藥物必須具有規範書寫的說明書。

PLA共分為3個部分：處方信息摘要（Highlights of Prescribing Information）、完整處方信息目錄（Table of Contents）和完整處方信息（Full Prescribing Information, FPI）。總共有17條具體要求，也是real詳細，自己看圖。

十，藥品都上市了，FDA還在盯著它幹嘛？

即便一種藥物經過FDA的安全性評估後成功上市了，它仍然持續被監控著——是的，FDA 的「售後服務」就是這麼的好。

因為在藥物評審階段，再審慎細心的評估，誰也不能保證100%獲悉其所有不良反應。況且，一些罕見的不良反應需要經過很長時間才能被發現。所以，對於上市後的藥物安全性評估，FDA設立了專門的監控體系，叫做FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）。從1969年起，FAERS資料庫已經累積了1200萬例安全性報告。

FDA對上市後藥物、醫療器械的安全警示或召回信息，都實時發布在這裡。https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm。如果你發現了用藥問題，也可登錄這個網址向FDA遞交報告。

今天的學習就到這裡了，關於用藥安全這個話題，之前我還寫過一篇文章，講的是上世紀五六十年代，用於緩解女性孕期嘔吐的藥物——沙利度胺（俗稱「反應停」）——導致嚴重新生兒畸形後，FDA是如何發現這一嚴重用藥安全問題並叫停的。戳這裡閱讀文章。

如果你曾經遇到過用藥安全問題，或者對藥品審批有話要說，都請留言給我吧。

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