聊一聊Sukbok Chang的C-H鍵胺化新進展

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含氮官能團廣泛存在於天然產物及合成產物中，它們在生物、醫藥、材料科學等領域中存在著非常廣泛的應用，吸引許多化學工作者專註於高效及高選擇性C-H鍵胺化反應的研究。

近日，韓國科學技術院（KAIST）的Sukbok Chang課題組在Angew. Chem. Int. Ed.雜誌報道了通過C-H鍵胺化構建氮雜大環的方法，最高可構建36元的大環。作者開篇對C-H鍵胺化領域現有的研究成果進行了總結，依照反應機理的不同將C-H鍵胺化反應分成兩類：1. Outer-sphere（金屬催化劑與氮源先生成金屬-亞胺活性中間體，進而發生C-H鍵胺化）；2. Inner-sphere（在導向基團的作用下，金屬催化劑與底物形成環金屬中間體，隨後與胺源反應生成C-H鍵胺化的產物）。每類C-H鍵胺化反應又分為分子間C-H鍵胺化和分子內C-H鍵胺化，通過圖1可看出out-sphere模式下分子內C-H鍵胺化可用於含氮雜環的構建，然而僅可用於構建5-7元環。Inner-sphere模式下分子內C-H鍵胺化理論上可用於含氮雜環的構建，然而相關研究較少。因此作者在該方面開展了研究，成功構建出氮雜大環，為C-H鍵胺化領域做了進一步補充（圖1）。

圖1. C-H鍵胺化的分類及研究進展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者選擇了以肟類底物出發進行研究，首先為證明該類底物能夠形成環金屬中間體，對其進行了初步研究。如圖2所示，肟可以與原位生成的三價銠催化劑形成環金屬中間體，產率高達99%（圖2）。

圖2. 肟與三價銠形成環銠中間體。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者設計了含有疊氮芳基骨架的底物3a，對反應的催化劑、添加劑、溶劑、溫度等因素進行了優化，尋找出合適的反應條件。作者發現起始原料的濃度對反應產率影響較大，控制反應濃度為0.4 M時反應效果最好，產率高達94%。此時即便體系中存在另一分子的胺源，也不會出現分子間C-H鍵胺化產物，表明這類底物在該反應條件下具有分子內C-H鍵胺化的高選擇性（圖3）。

圖3. 底物3a的反應條件優化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

隨後，作者對不同的底物進行了分子內C-H鍵胺化研究，構建出一系列9元、10元、11元氮雜大環化合物。反應對於多數底物均具有較高的收率。值得一提的是，9元環產物中肟的構型為Z型，而10元、11元環中肟的構型卻為E型（圖4）。

圖4. 分子內C-H胺化構建9、10、11元環。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

疊氮芳基骨架具有剛性，因此較容易發生分子內C-H鍵胺化，然而疊氮烷烴可以自由旋轉扭曲，導致分子內C-H鍵胺化較難。作者研究了疊氮烷基底物與催化劑的反應模式（圖5a），發現底物6與銠催化劑反應得到穩定的產物7。7非常穩定，無法轉化生成分子內C-H鍵胺化產物。反應在標準條件下，得不到任何分子內C-H鍵胺化產物，相應的兩分子底物可以通過分步反應（先分子間C-H鍵胺化再分子內C-H鍵胺化）得到C-H鍵胺化的大環產物。通過對反應濃度的優化，產物產率可達到52%（圖5b）。該反應伴隨著一定的聚合副產物（圖5c）。

圖5. 疊氮烷基骨架的反應模式。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

通過控制烷基鏈的長度，可成功構建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大環，產物中肟為E構型（圖6）。

圖6. 疊氮烷基底物分子間反應用於大環構建。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——總結——

Sukbok Chang課題組首次證明了inner-sphere模式下分子內C-H鍵胺化可用於氮雜大環的構建，採用含有疊氮芳基骨架的底物成功構建了9、10、11元環。疊氮烷基骨架的底物優先發生分子間C-H鍵胺化，隨後發生分子內C-H鍵胺化，可用於構建22元、24元、26元、28元、30元、32元、34元、36元大環。

Chang的團隊對圖1所示領域都進行過研究，為C-H鍵胺化反應做出了重大的貢獻，為C-N鍵的簡便高效構建提供了非常有價值的方法。C-H鍵胺化領域的工作可用Chang最新發表於Chemical Review中的一張圖高度概括，反應模式分成三種：C-H鍵活化胺化、C-H鍵插入胺化以及單電子轉移C-H鍵胺化。常見的胺源有四種：R-N3、RNH2、RNHX、PhI=NR。sp/sp2/sp3雜化的 C-H鍵均可發生C-H鍵胺化反應（Chem. Rev.,2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00644）。

正如Chang教授所說，C-H鍵胺化領域未來的發展方向可能為以下幾方面：1.開發廉價過渡金屬催化的C-H鍵胺化反應；2.尋找更為常見的胺源（例如直接使用胺類底物）用於C-H鍵胺化；3.開發更為環境友好的氧化劑用於C-H鍵胺化；4.將C-H鍵胺化應用於複雜底物的修飾。

Intramolecular Amido Transfer Leading to Structurally Diverse Nitrogen-Containing Macrocycles

Angew. Chem. Int. Ed.,2017, DOI: 10.1002/anie.201700113

關於Sukbok Chang，Angew對其進行過Highlight：

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201208010/full

導師介紹

Sukbok Chang

http://www.x-mol.com/university/faculty/4491

課題組

http://sbchang.kaist.ac.kr/

（本文由知更鳥供稿）

X-MOL有機領域學術討論QQ群（450043083）

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