寨卡治療新策略：25-羥基膽固醇對寨卡病毒感染所致疾病具有保護效果

3月14日，國際知名期刊Immunity雜誌發表了題為「25-Hydroxycholesterol Protects Host against Zika Virus Infection and Its Associated Microcephaly in a Mouse Model」的研究論文，該項成果系統研究了膽固醇-25-羥化酶（CH25H）及其酶促反應產物25-羥基膽固醇（25HC）參與機體抵禦寨卡病毒感染的作用機制，首次報道了25-羥基膽固醇對寨卡病毒感染所致疾病具有明確的保護效果，相關發現為治療人類寨卡病毒感染提供了新的策略和潛在靶標。

中國醫學科學院系統醫學研究中心蘇州系統醫學研究所李春峰、馬烽，軍事醫學科學院微生物流行病研究所鄧永強、黃星耀，中國科學院遺傳發育所王碩，美國UCLA的Roghiyh Aliyari為並列第一作者，中國醫學科學院系統醫學研究中心蘇州系統醫學研究所程根宏、軍事醫學科學院微生物流行病研究所秦成峰、中科院遺傳發育所許執恆和美國加利福尼亞大學洛杉磯分校Bennett G. Novitch為論文共同通訊作者。研究得到了國家自然科學基金委，國家重大新葯創製專項，重點研發計劃和醫科院創新工程等基金的支持。

研究人員發現寨卡病毒感染可顯著上調細胞內膽固醇-25-羥化酶的表達水平，進而促進25-羥基膽固醇的產生。25-羥基膽固醇可以直接阻斷病毒進入細胞的過程，對包括寨卡病毒在內的多種蟲媒黃病毒具有廣譜抗病毒活性。在此基礎上，利用寨卡病毒感染的小鼠模型和恆河猴動物模型，研究人員發現25-羥基膽固醇可顯著抑制病毒在體內的複製，並能夠有效阻止小頭症的發生（下圖）。該研究闡明了膽固醇-25-羥化酶及其產物25-羥基膽固醇發揮免疫保護作用的分子機制，促進了科學界對於抗寨卡病毒免疫應答反應機制的認識。

25-羥基膽固醇能保護寨卡病毒引起的小頭症。

25-羥基膽固醇為目前發現的第一個能在猴體中抑制寨卡病毒複製的小分子，也是第一個能在小鼠中防止寨卡病毒感染引起的小頭症的化合物。相關發現為治療人類寨卡病毒感染提供了新的策略和潛在靶標，相關成果已申請國家專利。此外，我們之前的研究還表明25-羥基膽固醇能抑制埃博拉病毒，艾滋病病毒等，具有廣譜抗病毒效果，從而能應用到未來新發、突發病毒性傳染病的防治中，為有效的防治病毒性傳染病提供新的方案。

工作模型示意圖

Highlights

CH25H and its enzymatic product, 25HC, inhibit ZIKV entry in vitro

25HC attenuates ZIKV-associated viremia and disease in mice and non-human primates

25HC prevents ZIKV infection in human cortical organoids

25HC protects fetal mice from microcephaly caused by ZIKV infection

Summary：

Zika virus (ZIKV) has become a public health threat due to its global transmission and link to severe congenital disorders. The host immune responses to ZIKV infection have not been fully elucidated, and effective therapeutics are not currently available. Herein, we demonstrated that cholesterol-25-hydroxylase (CH25H) was induced in response to ZIKV infection and that its enzymatic product, 25-hydroxycholesterol (25HC), was a critical mediator of host protection against ZIKV. Synthetic 25HC addition inhibited ZIKV infection in vitro by blocking viral entry, and treatment with 25HC reduced viremia and conferred protection against ZIKV in mice and rhesus macaques. 25HC suppressed ZIKV infection and reduced tissue damage in human cortical organoids and the embryonic brain of the ZIKV-induced mouse microcephaly model. Our findings highlight the protective role of CH25H during ZIKV infection and the potential use of 25HC as a natural antiviral agent to combat ZIKV infection and prevent ZIKV-associated outcomes, such as microcephaly.

Fulltex：http://www.cell.com/immunity/pdf/S1074-7613(17)30074-2.pdf

本期編輯：hantavirus

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