中國學科發展戰略︱RNA研究的七大發展方向

根據國家需求，結合我國的研究基礎和國際研究熱點及前沿，本文針對RNA研究中的若干基本重大科學問題，重點圍繞「非編碼RNA在遺傳信息表達中的調控功能及機制」這一關鍵科學問題，集中從以下幾個方向開展研究。

1.RNA信息學

在人類等高等真核生物中存在一個隱蔽的「調控RNA世界」，即由數目巨大的非編碼RNA組成了細胞中一個尚未被人們所完全發現的RNA調控網路。

如何在海量的生物數據中系統地、大規模地識別和鑒定各種非編碼RNA及其基因的結構、進化、功能和調控機制是該領域的關鍵科學問題。

圍繞上述關鍵科學問題，發展針對非編碼RNA的信息學理論和演算法，包括非編碼RNA鑒定的數學模型、非編碼RNA調控網路建模和數學描述等；開發基於多維高通量生物數據的非編碼RNA的識別和功能解析生物信息學技術體系；建立基於超算平台的國際領先的非編碼RNA知識庫和分析平台，為國內非編碼RNA的功能研究和轉化應用提供新的資源。

該領域的前沿方向包括：構建針對非編碼RNA結構和功能預測的演算法、數學模型、資料庫和分析服務平台；系統發掘新的非編碼RNA基因資源和解析非編碼RNA的調控網路功能；開發基於非編碼RNA的臨床和農業等轉化應用生物信息技術平台。

圍繞「非編碼RNA的結構與功能調控網路」這一前沿關鍵科學問題，發展一系列生物信息學理論與方法，從多維高通量的數據中挖掘出非編碼RNA的全局特性，並通過整合這些特性形成對非編碼RNA的整體認識，揭示人類等高等真核生物中的「調控RNA世界」。

同時，通過對非編碼RNA信息學的研究的持續資助，實現以下發展目標：在非編碼RNA的鑒定方面，建立一系列突破性的計算機演算法和數學模型去發現新型的非編碼RNA；構建新的計算RNA組學理論和技術體系去解析各種非編碼RNA功能和調控網路；開發新的演算法和技術以發掘一批可用於人類重要疾病診斷和治療的非編碼RNA標誌物；建立國際先進的非編碼RNA知識庫和可視化交互的RNA組學分析平台，解決目前面臨的海量數據分析的瓶頸問題，形成一體化的技術分析路線以快速發現非編碼RNA相關的新葯分子或作用靶標。

這些目標的實現將推動國內非編碼RNA相關的生物信息學理論與方法的快速發展，提高我國在非編碼RNA信息學這一研究方向上的領先地位。

2.RNA生成、加工和降解

RNA生成、加工和降解的研究主要包括RNA的加工修飾、轉運定位、降解調控和功能機制等方面，是了解RNA代謝和如何發揮功能的關鍵。雖然相關研究在過去幾十年中積累了大量知識，取得了一系列重要進展，但新機制和新理論仍然不斷湧現，特別是近年來大量非編碼RNA的發現，給RNA的代謝和機制研究帶來了新的挑戰和機遇。越來越多的研究提示我們，RNA世界的複雜度遠遠超出我們原有的認識和預期，該領域中尚存在大量重要的基礎性的科學問題亟待解答。

今後重點的研究方向包括：RNA的剪接調控機制；RNA的修飾及其調控機制；RNA3』末端的選擇性多聚腺苷酸化調控；RNA的轉運定位及其調控機制；RNA穩定性的調控機制；小RNA的作用機制；IncRNA的作用機制。

對ｍRNA生成、加工、降解和調控機制的研究在國際上已經有了長期的積累。近五年來，越來越多的研究發現真核生物基因組可產生大量具有功能的IncRNA，但目前國內外對IncRNA的產生、加工、降解及其功能機制的研究尚處於起步階段。IncRNA與ｍRNA雖然在一級結構上存在類似之處，但在高級結構、加工、定位、代謝和發揮功能的機制方面都存在極大的區別，許多基本現象需要從頭觀察闡明，要開放思路靈活運用新技術建立新的研究方法，並大膽創新地提出新的基礎理論。

在非編碼小RNA研究領域，miRNA和siRNA發現後的十多年來，國內外對其代謝和作用機制的研究已取得了許多進展，但一些重要的機理性問題也還有待解決。同時，新類型的非編碼小RNA仍不斷被發現，它們的代謝和作用機制都還沒有得到深入研究。因此，未來該領域應著重發現新類型RNA的調控理論，探索RNA自身代謝調節缺陷和功能異常引發疾病的相關機理，從而推動整個RNA領域的蓬勃發展。國內在RNA代謝和功能機制方面的研究團隊已經具有較高的國際影響力，創造新的RNA研究領域和產生重大的理論突破是未來發展的目標。

3.RNA生理與遺傳

該領域的前沿性關鍵科學問題為「決定細胞分化、增殖與凋亡和相應生物學過程的非編碼RNA調控」，主要包括以下兩個方面：在生物體究竟存在多少種非編碼RNA？這些非編碼RNA是如何在特定的生理和遺傳過程中發揮作用的？非編碼RNA的生成（包括轉錄、轉錄後加工、修飾）和降解是如何在生理和遺傳過程中調控的？非編碼RNA調控細胞分化、增殖與凋亡和相應生物學過程的生理及病理功能機制？非編碼RNA在物種進化及遺傳過程中的作用？雖然目前對一些非編碼RNA的功能機制已有所了解，但絕大多數非編碼RNA的生理功能與作用機制尚待闡明。

為了培育國內非編碼RNA研究，使中國科學家在相關國際研究領域更具競爭力，我們有必要在國內製訂一些長期戰略性規劃以建立競爭優勢，包括共享和分配資源、針對重大科學問題和國家需求的挑戰部署研究力量，為此我們有如下建議：

建立一個國內資源庫，用於收錄和整合從不同生物體系中鑒定的非編碼RNA數據和信息；通過國內實驗室間的合作以及與生物醫學企業聯手，研發關鍵試劑及相關產品，如針對已知非編碼RNA的shRNA文庫和基於ＣＲＩＳＰＲ系統的gRNA文庫；建立一套共享機制或體制，使科研人員之間能共享軟體和硬體資源，包括關鍵試劑，方便大家在不同生物學體系中開展非編碼RNA功能與機制的研究；精選一批國家重大需求研究領域，如幹細胞、細胞重編程及轉分化、神經退行性疾病、癌症，以及代謝、生殖及免疫相關疾病等，通過頂層設計，組織合作研究，系統性地研究RNA及其相關蛋白質複合物的功能和作用機制，並研發新型治療方法；建立新的經費資助機制，對具有在相關研究領域取得重大學術突破潛力的特定科學家進行及時和長期穩定的支持。

最後，需要強調的是，旨在探索作用機理和揭示新概念的基礎研究也應成為以上所有努力方向的一個重要組成部分。

當前非編碼RNA生理和遺傳的前沿性研究問題主要包括：各類細胞中非編碼RNA的種類與數量？非編碼RNA如何產生、修飾與定位？非編碼RNA的表達調控、非編碼RNA的功能及與疾病的關係、RNA-蛋白質相互作用和調控機制如何？

圍繞上述這些前沿性科學問題，可應用多種模式生物及各種細胞模型，結合各類先進技術方法，著重進行以下幾方面內容的研究：新非編碼RNA發現、全基因組表達譜分析與相關功能鑒定；非編碼RNA產生過程調控及其與細胞生命活動的關係；非編碼RNA決定細胞命運與生理功能過程的調控機制；非編碼RNA與物種進化及進化過程中物種間的相互關係；非編碼RNA參與獲得性遺傳的功能及機理。

該研究方向將圍繞「決定細胞分化、增殖與凋亡和相應生物學過程的非編碼RNA調控」這一前沿性關鍵科學問題，開展RNA生理與遺傳功能機制研究，力爭使我國在非編碼RNA這一科學前沿領域取得針對性的突破並快速積累系統性研究資源與人才，既能躋身於國際先進行列，又能為人民健康等國家重大需求做出貢獻。此外，飛速發展的非編碼RNA研究，將以全新的、不同於經典編碼蛋白質的基因的角度與方式來詮釋包括人類在內的各生物基因組，從而能夠更全面地在基因表達調控水平揭示決定細胞命運（包括細胞的分化、增殖與凋亡），以及個體的生殖、發育和遺傳等的分子機制，最終將促進闡明各種複雜生命現象，並為重大疾病的干預、防治及藥物靶點研究等提供全新的思路與技術。

4.RNA結構生物學

RNA分子在生命活動中發揮多種功能，包括編碼蛋白質、調控基因表達和催化化學反應。許多RNA的功能是以其精細的三維結構為基礎的。RNA結構生物學以RNA及其複合物的三維空間結構為核心研究內容，在原子水平揭示RNA功能和代謝的分子機制。自從1974年解析了第一個tRNA結構後，我們對RNA結構的認識已經取得了重要進展。許多核酶、核糖開關、核糖體、剪接體及大量RNA-蛋白質複合物的高解析度結構已經得到解析。

該領域的關鍵科學問題包括：RNA的結構類型和摺疊原理；蛋白質識別RNA的方式和原理；大型RNA-蛋白質複合物的結構；RNA-蛋白質複合物在體內的組裝過程。目前該領域重要的問題包括研究非編碼RNA加工、運輸、代謝、功能相關的結構，核糖體和核糖體前體結構，剪接體結構，端粒酶結構，基因編輯相關沉默複合物結構等。

近些年來，中國RNA結構生物學研究隊伍的數量和實力都有顯著的增長。未來的發展目標是：希望通過對RNA結構生物學研究的重點支持，經過5～10年的努力，集中力量解決若干重要的RNA結構問題，在剪接體、核糖體、CRISPR／Cas複合物和端粒酶等重要RNA-蛋白質複合物研究上取得重大成果；建立先進的RNA結構研究平台，充分利用最新的冷凍電鏡技術研究大型複合物結構；培養一批RNA結構研究人才，建立有國際影響力的RNA結構研究實驗室。

5.非編碼RNA與醫學

該領域的關鍵科學問題包括：新的疾病相關非編碼RNA的系統發現；疾病相關非編碼RNA的功能及調控網路；非編碼RNA在新葯開發及疾病防治中的應用。

人民健康是實現「中國夢」的基礎和保障。隨著基因組、轉錄組技術的快速進步，以及生物信息與大數據科學的交叉應用，對疾病和特定患者進行個性化精準診斷與防治成為可能。精準醫學是根據每個患者的個人特徵量體裁衣式地制訂個性化診斷與防治方案，這對於提升疾病診治與預防的效果，提高人們的健康水平至關重要。

醫學領域非編碼RNA研究的總體思路是，以精準醫學為導向，以創新預防和精確診斷防治為目標，遵循「從病床到實驗室再回到病床」的原則，從臨床中發現問題，通過基礎研究揭示非編碼RNA在特定疾病的發生和發展過程中的作用及機制，最後以基礎研究的成果指導臨床實踐；圍繞人類重大疾病的預防、臨床診斷及防治中的難題，採用體內外模型，篩選和鑒定疾病特異病理狀態相關的非編碼RNA及其相互作用分子，探索其對疾病表型的調控作用及機制，最終闡明疾病中非編碼RNA的功能及調控網路，加深人們對於疾病發生、發展機制的認識，為疾病的精確診斷和防治提供新的策略。

在此基礎上，加強與臨床應用緊密相關的非編碼RNA藥物的研發及相關藥理學研究，加快非編碼RNA基因資源及技術的臨床轉化應用，提升我國生物醫藥領域的持續創新能力。

非編碼RNA與疾病領域前沿方向主要包括：如何發現與鑒定細胞中與重要疾病相關的非編碼RNA？非編碼RNA如何調控疾病的發生和發展，其功能及作用機制是什麼？疾病相關非編碼RNA的轉錄、轉運、加工及修飾如何被調控？非編碼RNA能否用於疾病的診斷及防治，其安全性和效果如何？圍繞這些前沿方向，未來非編碼RNA醫學領域應重點開展以下研究：新的疾病相關非編碼RNA的系統發掘；非編碼RNA調控疾病發生和發展的分子機理；疾病相關非編碼RNA的表達調控機制；以非編碼RNA為基礎的轉化醫學研究；高質量的非編碼RNA-疾病整合資料庫。

綜上所述，圍繞「疾病發生髮展過程中的非編碼RNA的功能及調控網路」這一前沿關鍵科學問題，以常見疾病為模型，建立一系列創新性的RNA組學研究平台和技術體系，解析一批新的與病理性狀相關的非編碼RNA的生物學功能及其機制，揭示人類重大疾病中的「RNA調控網路」，更全面地闡釋疾病的發生機理，發現新的疾病防治靶點。同時，尋找可作為分子標記物的非編碼RNA，將非編碼RNA應用於疾病診斷、預後與治療。本方向研究旨在使我國在疾病相關非編碼RNA研究領域取得突破性進展，在國際上佔有一席之地，為重大疾病的干預及防治提供新的思路與技術，為人口健康等國家重大需求做貢獻，並為我國培養一批相關領域的優秀人才。

6.非編碼RNA與農學

目前植物小RNA的生物學功能和作用機制的研究主要集中在模式生物方面，對除水稻外的作物研究較少。植物IncRNA的研究則尚處於起步階段，有大量重要的科學問題有待回答。

關鍵科學問題包括：植物中小RNA的作用機制和功能；植物中IncRNA的作用機制和功能；決定農作物複雜性狀的非編碼RNA的功能及其受生物和非生物等環境因素調控的分子機制；非編碼RNA信號在不同物種間傳播的功能和機制；非編碼RNA在作物育種中的應用基礎研究。

圍繞該領域的關鍵科學問題，充分發揮國內已從事相關研究的團隊的專業特長，積極開展與其他研究領域（包括植物發育、抗逆、作物育種和植物保護等）專家的合作，建立一個資源共享和分工協作機制，增強植物RNA研究領域的綜合研究力量，為主要農作物和重要經濟作物育種提供理論基礎和資源材料。

該領域的前沿方向及研究內容包括：植物中小RNA的作用機制和功能；植物中IncRNA的作用機制和功能；植物中非編碼RNA的發現、分類與相關功能鑒定；植物中非編碼RNA自然變異的鑒定和利用；植物中不同種類非編碼RNA之間的相互作用及功能；植物中非編碼RNA信號在不同物種間傳播的功能和機制；植物中非編碼RNA在分子設計育種和轉基因育種中的價值驗證和評估。

我們希望通過對植物RNA研究的持續資助，經過5～10年的發展，實現以下發展目標：在植物非編碼RNA的機理研究方面，取得5～10項突破性的研究進展；獲得若干個在重要農藝性狀形成方面起到重要作用的非編碼RNA；在非編碼RNA在改良重要作物農藝性狀的應用方面有所突破；保持和增強我國植物非編碼RNA的研究水平和實力，擴大RNA研究規模，形成一支有各自研究特色、專業特長互補和密切協作的研究團隊。

7.非編碼RNA研究中的新方法和新技術

非編碼RNA領域是以技術創新為驅動的高速發展的現代生物學前沿。為滿足非編碼RNA研究高速發展的需求，我們需要建立以非編碼RNA為核心的新方法、新體系，以解決我們系統深入認識RNA世界的最主要的限速步驟。

我們預計未來10年內亟待解決的非編碼RNA技術問題包括：高通量精確解析非編碼RNA及其各種共價修飾的時空分布和調控機制的技術和研究體系；研究非編碼RNA功能的生物物理和生物化學機制的技術；可視化RNA分子探針技術；非編碼RNA的應用。

目前針對非編碼RNA的研究還是主要集中在發現非編碼RNA基因和鑒定其生物學功能。雖然諸如蛋白質組學、化學生物學、基因組學和生物影像等學科的最新成果為開發針對RNA的新技術、新體系提供了大量的知識和技術儲備，但非編碼RNA研究的技術體系還需除借鑒DNA和蛋白質研究方法以外的創新性研究。就這一點而言，國際國內之間的差距不大。而我國在生物物理化學、化學生物學、基因組和功能基因組學各領域都已經具有一定的基礎，在某些方面甚至具有優勢。所以，我國應該抓住這個戰略機遇，謀求在非編碼RNA這個新興領域的起始階段取得創新性成果，爭取領先優勢。為此，我們需要大力促進學科交叉，培育多方面人才研究和應用非編碼RNA。

該領域的前沿方向包括：開發新的功能基因組技術和研究體系，解析非編碼RNA及其各種共價修飾的功能和調控機制；開發以非編碼RNA為中心的生物化學生物物理技術，研究非編碼RNA的結構和與其他生物大分子相互作用的機制；開發可視化活細胞RNA分子探針的技術，探索非編碼RNA表達、轉運及定位與正常生理和疾病發生髮展的關係；利用非編碼RNA的性質和功能，建立促進基礎和應用研究的新技術。

圍繞上述亟待發展的前沿方向，著重推動以下幾方面內容的研究：高通量準確鑒定非編碼RNA時空表達及其調控機制的技術；定點、定量檢測和鑒定非編碼RNA轉錄後加工、修飾、功能和識別蛋白質的方法；鑒定與解析非編碼RNA與生物大分子相互作用的技術；解析非編碼RNA結構的技術；單分子標記和生物影像學方法；開發適合非編碼RNA研究的模式生物；開發應用非編碼RNA的新技術；研究和應用非編碼RNA的新試劑、新儀器。

本研究方向旨在開發研究和應用非編碼RNA的新方法、新體系，以期全面深入、系統高效地探索和利用非編碼RNA的生物學功能。根據國內科研目前在部分領域的積累和優勢，力爭經過5年左右的發展，在非編碼RNA結構、與蛋白質相互作用、RNA分子標記和單分子影像檢測、以非編碼RNA為核心的功能基因組學和非編碼RNA的應用等多個研究方向建立新的方法和技術。我們還預期開發出一些新的適合於非編碼RNA研究的模式生物和試劑儀器。這些方面的進展將有力地提高我國在非編碼RNA這一新興研究方向上的實力，佔據科學前沿，提高我國的科技創新能力。同時，以基礎科學前沿為目的的方法和技術的創新，往往可以帶動科學技術的產業化和商品化，從而創造我國高科技行業新的生長點。

縱觀非編碼RNA研究的歷史，儘管過去已取得了輝煌成就，比如在RNA干擾引起基因沉默機制方面的研究成果獲得了諾貝爾獎，但是更多的問題仍然沒有答案，尤其是各類非編碼RNA的功能方面的研究引起了學術界的極大關注。值得注意的是，在非編碼RNA研究的許多方面，如IncRNA的研究，國際上也剛剛起步。這對於中國科學家來說，既是挑戰也是機遇。因此，我們建立了以從事RNA相關研究的院士及中青年科學家為主的RNA戰略研究專題組，集中於非編碼RNA分子機理和對細胞命運的調控方面，凝練重大科學問題，提出新概念和新思路，並對我國RNA研究戰略部署提出若干建議。

本文摘編自國家自然科學基金委員會、中國科學院編《RNA研究中的重大科學問題》（ 責編：牛玲張翠霞）摘要，內容有刪減。

（本期編輯：安 靜）

RNA研究中的重大科學問題

國家自然科學基金委員會、中國科學院編

北京：科學出版社 2017.01

ISBN 978-7-03-051310-6

《中國學科發展戰略?RNA研究中的重大科學問題》瞄準國際學術前沿，凝聚科學問題，系統闡述了RNA研究的科學意義與戰略價值、RNA研究的發展規律與研究特點、RNA研究的發展現狀與發展態勢；並在此基礎上提出了RNA研究的發展思路和發展方向內容包括7個方向分別是：RNA信息學，RNA生成、加工和降解，RNA生理與遺傳，RNA結構生物學，非編碼剛RNA與醫學，非編碼與農學非編碼研究中的新方法和新技術；同時，對我國研究的資助機制與政策提出了建議。

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