重大事件：預防心臟病藥物再創輝煌！

本周《科學》和《自然》兩家重量級期刊同時報道了這一重要消息，就是最新型降血脂藥物PCSK9抑制劑具有預防心臟病發生的關鍵效果。這一藥物對於這種人類頭號殺手心血管病的預防，挽救數千萬人類生命，帶來重要手段。如果說他汀類藥物時人類預防心腦血管病藥物的一次革命，那麼PCSK9抑制劑藥物將是人類抗擊心腦血管病藥物的二次革命。

向所有從事生物醫學研究的科學家們致敬！

PCSK9抑制劑能有效對抗引起心臟病的低密度脂蛋白膽固醇。因PCSK9能將低密度脂蛋白(LDL)降低到前所未有的水平， 安進公司的PCSK9藥物在2015年獲批FDA。最近PCSK9藥物再次傳來喜報，大規模對照臨床研究結果表明，這種藥物能降低心臟病發病率20%，可以說給當今世界上最要命的健康危害，動脈硬化的治療帶來重要治療技術。

我們都比較熟悉的降脂藥物是他汀類藥物，關於他汀類藥物核心機制的研究也曾經獲得過諾貝爾獎。降低血脂預防心臟病的故事是這樣的。組成我們身體的成分主要有水和有機物，當然也有少量無機物例如金屬離子等。人體組成中，水比例高達70%左右，其他大多數都是有機物。有機物主要包括蛋白質、核酸和碳水化合物，其中脂肪是一種碳水化合物。每種分子出現問題都可以發生疾病，核酸是遺傳物質，當然遺傳病都是核酸相關的疾病。與糖有關的疾病，最有名的是糖尿病。與脂肪相關的疾病，一個是肥胖，另一個是動脈硬化。不過這兩個不一樣，肥胖主要是中性脂肪的積聚。動脈硬化則是另外一種酯類物質的問題，這種酯類物質就是膽固醇。

膽固醇本來是人體細胞功能不可缺少的成分，細胞膜中這種分子的比例相當高，如果沒有膽固醇，細胞功能都無法發揮，另外一些關鍵激素如維生素D和糖皮質激素都是利用膽固醇合成的。但是這種重要的物質，如果過多容易在血管內側沉積，剛開始沒有問題，但長期積累到一定程度，可以破裂或堵塞血管，導致血管破裂、血栓等相關疾病，其中心肌梗塞和中風就是這種病變發生在重要器官的嚴重疾病。

體內膽固醇水平過高是造成動脈硬化的核心問題，應該怎麼辦？剛開始了解這個問題的時候，科學家通過研究發現，動物和人如果飲食中脂肪和膽固醇含量過高，容易出現這個問題。那麼簡易限制脂肪和膽固醇，經常聽說的每天只能吃一個雞蛋的說法就是來自這個道理。美國營養學會這種簡易長達半個世紀，可見這種觀念的影響力。但是研究發現，因為膽固醇這種分子太重要了，我們的細胞具有合成膽固醇的能力，而且這個能力非常強，飲食中膽固醇的來源只佔一小部分，單純限制飲食中膽固醇的方法並不能有效控制血液膽固醇水平。這個嚴格限制飲食中膽固醇建議已經逐漸放寬鬆，把重點轉向控制體內膽固醇水平的方法。

我們身體內膽固醇有三套工作系統，合成、清除和運輸系統。先說合成系統，細胞內合成膽固醇需要利用小分子有機物，經過許多步驟才能合成出膽固醇，在這些合成過程中，有一種關鍵的步驟，這個步驟就是HMG-CoA還原酶催化的，如果能阻斷這個關鍵步驟，就可以降低膽固醇的合成，達到降低身體內膽固醇水平的目的。他汀類藥物的主要工作原理就是抑制HMG-CoA還原酶活性。經過若干年的研究，他汀類藥物先以降低血液膽固醇為目標進入臨床，然後經過近一步研究證明，他汀類藥物能在有效降低膽固醇水平的基礎上，減少心臟病和中風的發病率。他汀類藥物也成為挽救人類生命的最成功案例被載入藥物研究史冊。

既然降低血液膽固醇是問題的核心，除了降低膽固醇合成的策略外，還有促進膽固醇分解的方法沒有。科學家在這個方向上也逐漸找到目標。這方面的研究有一些喜劇性，是在研究人類基因突變的領域，偶然發現一種基因突變的患者，這類人血液中膽固醇水平降低到幾乎沒有的程度，而他們患心血管病的幾率比普通人少80%。這種基因就是PCSK9。

讓我們從膽固醇的運輸和清除來了解這個分子的作用。膽固醇是酯類物質，不能在水中溶解，身體為了運輸這種分子，用細胞膜囊泡進行包裹的方法，而實現定向運輸則需要在這些細胞膜囊泡上組裝一些功能蛋白質，於是就有了脂蛋白囊泡顆粒。脂蛋白的結構和分子組成分不同，密度也不同，按照密度大小被分成多種類型，其中負責將膽固醇運輸到肝臟進行清除的被稱為低密度脂蛋白，其表面就是低密度脂蛋白（LDL）分子。在肝臟細胞表面上存在LDL受體（LDLR），血液流過肝臟時，LDL和肝臟細胞表面的LDLR結合，然後肝細胞就會內吞LDL和LDLR，進入肝臟細胞內再把兩者分離，其中LDL被肝細胞分解處理，LDLR則被重新運輸回到肝細胞表面，繼續發揮作用。PCSK9蛋白質在這個過程中發揮核心作用，能限制肝細胞表面LDLR的數量，因此這個分子就是限制肝臟細胞清除LDLR膽固醇的剎車系統。一些人的PCSK9基因發生突變，這個分子功能降低，結果就是肝細胞表面有超過普通人的LDLR，血液中LDL也被大量清除，達到降低血液膽固醇的目的。

科學家就是利用這個原理，開發出一種能失活PCSK9分子的抗體，當然這種高科技技術藥物價格也比較高，一個人一年的劑量價格達到14000美元，摺合人民幣大概10萬元。2015年FDA批准這類藥物的時候，是根據這種分子能有效降低膽固醇水平（降60%）。但是沒有直接證據證明這種藥物對動脈硬化的最終結局有什麼作用。這種證據比較難獲得，心臟病和中風的血管病變需要經過許多年的積累，而且其發生率遠低於100%，要在短時間內證明這種效果，只能依靠大量的患者進行統計，例如最近的這一最新研究就是對27,500多受試者進行的研究，證明evolocumab這種藥物具有預防心臟病的作用，預防效果是在服用其他降血脂藥物效果基礎上再減少20%的發生率。值得慶賀的是，研究證據表明這種藥物對預防心臟病有很好的效果，理論上對預防中風也會同樣產生作用。讓我們拭目以待。迎接這種人類醫藥歷史上的重要革命性藥物。

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