生物技術，誕生於65年前這一頓夜宵

DNA雙螺旋結構，圖片來自Pixabay

原文以Special Report: The birth of biotechnology為標題

發布在2003年1月23日的《自然》雜誌上

原文作者：Eugene Russo

Eugene Russo寫道，明白如何操控DNA雙螺旋推動了過去50年生物技術行業的發展。

有一種說法是，生物技術是1972年在夏威夷的一家熟食店誕生的。這家店早已被拆除，也沒有什麼牌匾紀念生物技術的發端——但它的遺產卻保留了下來。在這家店相遇的兩位生物技術先驅踏上了截然不同的職業道路；此後，許多研究者追隨了他們的腳步。

Stanley Cohen是現代生物技術的創始人之一

當時，斯坦福大學的醫學教授Stanley Cohen與加州大學舊金山分校的生物化學家Herbert Boyer一同在火奴魯魯島參加一個有關質粒（細菌含有的一小段環狀DNA）的會議。在會上，Cohen報告了將質粒DNA引入大腸桿菌的研究，這一成果使研究人員得以在細菌中繁殖和克隆質粒。Boyer則向與會科學家展示了他對EcoRI的研究成果，EcoRI是一種具有革命意義的酶，可以剪切雙鏈DNA分子，生成末端相同的單鏈。

他們都看到了將這兩個發現相結合的前景；從中產生的技術後來成為了遺傳工程的基礎。首先，使用EcoRI來切割質粒DNA和研究者選擇的DNA。相同的DNA末端暴露出來後，將DNA片段連接到質粒DNA上，然後在大腸桿菌中克隆整體。

他們最早是在威基基海灘附近的一家熟食店探討合作事宜的。兩人夜宵間的一席談話孕育出了一項振動科學界的成就。僅僅一年內，他們就克隆了將兩個不同質粒的DNA片段剪接在一起生成的DNA分子，從而創造了重組DNA。生物技術領域的基礎就此建立。

Boyer和Cohen選擇了不同的道路，他們都被人們對重組DNA技術的安全性的存有擔憂所影響，這種擔憂對二人產生了影響，也促成了（1975年的艾斯羅馬會議因此的召開。在會上，科學家、倫理學家和記者探討了遺傳工程的可能影響）。科恩留在了學術界，並曾在美國國會聽證會上為重組DNA技術作證，Boyer則看到了這項技術的商業潛力。1976年，Boyer和風險資本家Robert Swanson一起在南舊金山創建了Genentech公司，這是全球第一家生物技術公司。

Genentech公司的生物技術先驅和他們在加州理工學院的合作者率先在實驗室合成了DNA。但他們還想使用大腸桿菌作為合成哺乳動物蛋白質的「工廠」。此前，Cohen和他在斯坦福大學的同事已經完成了原理證明，用大腸桿菌生成了能發揮功能的小鼠細胞蛋白。最終，Genentech的科學家取得了成功，用大腸桿菌生產出了人類生長激素抑制素。商業生物技術的時代就此開啟。很快，胰島素和生長激素也被生產出來。

隨後，大量生物技術公司湧現出來。1978年，哈佛大學教授Walter Gilbert和麻省理工學院的Phillip Sharp在日內瓦創建了Biogen公司。現在，他們都已是諾貝爾獎得主。1971年，Cetus公司作為「生物工程企業」在加州愛莫利維爾市成立，在決定轉向大力發展生物技術，研發之後不到十年，Cetus就研發出了放大DNA片段的聚合酶鏈式反應（PCR）。1980年，安進（Amgen）公司在加州千橡市成立時只有不到50位員工。現在，安進在全球範圍內擁有超過一萬名僱員。

科學與判斷力

Gilbert現在是一位生物技術初創專家，他表示，在生物技術行業中倖存下來的人們都做出了精明敏銳的預測。據他所說，起初，生物技術行業關注的是抗體和用細菌生產人類蛋白。隨後，該行業的關注點轉向了癌症免疫治療和小分子藥物。在上世紀90年代，先後出現先是一大波神經生物公司，後來又有大量和基因組公司相繼組建潮。「這個行業的成功者都是猜對了（發展方向）的人，」Gilbert說。

西雅圖系統生物學研究所的創始人Leroy Hood說：「（成功）在一定程度上取決於優秀的生物學研究，但也需要明智的判斷，選出能取得成果的問題來開展研究。

新技術使得生物技術的發展愈發蓬勃。1981年，Hood在加州福斯特城創建了Applied Biosystems公司，他的公司研發了自動化蛋白質合成儀、蛋白質測序儀、DNA合成儀和DNA測序儀。Hood將前三項技術稱為「複雜版的修水管問題」，因為這些技術只需要設計出一系列閥門來混合數量正確的試劑。最後一項技術則更為複雜，需要生物學、化學、工程學和計算機科學的結合。

不同學科研究者的聯繫也愈發緊密。許多生物學家加入了化學家的行列，在大型製藥公司工作，技術方面的需要也使得生物技術領域開始對擁有生物學以外的專長的研究者開放。

這些強大的技術改變了生物學家從事科學研究的方式。曾經專屬於化學和物理學的「大科學」也進入了生物學界。現在，研究者在基因搜索時不需要從建立假設開始了：由於擁有了整個全基因組的數據，他們可以通過快速搜索資料庫找出基因，然後再以假設驅動的方式利用這些數據，開展進一步的研究。

行業周期

雖然大科學和基因組數據的發展引發了一場革命，但過分依賴於人類基因組的公司卻已經開始衰退。馬里蘭州羅克維爾市的塞雷拉公司（Celera）曾發布過人類基因組工作草圖，現在，塞雷拉正在為轉型成為製藥公司而裁員。加州奧克蘭市的DoubleTwist公司於2002年破產，這家公司曾寄希望於夢想銷售「更優越」的人類基因組注釋序列。

根據Glibert的說法，生物技術行業的股票在2002年表現不佳，但行業本身並不萎靡。因此，成立3-5年的小公司很難再以幾年前的誇張水平籌集到資金。Gilbert說，有潛力的初創公司仍然能得到融資——只是數額更小一些。

因此，生物技術風投公司Burrill & Company的首席執行官Steve Burrill認為，儘管一些老牌生物技術公司的減員可能被初創企業抵消了，生物技術行業的崗位相比前一年仍然更少了。他說，對藥物基因組學和生物信息學專業人才的需求持續增長，以上述領域為特色的公司也在增長之中——遠超行業整體的水平。Burrill認為生物技術行業具有周期性，據他預測，股票價值和工作崗位在一到兩年內就會反彈回來。

Genentech公司的研發副總監裁Richard Scheller表示，公司並沒有感到衰退的壓力，因為公司在市場上也有多種產品。Genentech最近新招募了十位員工，並且正在南舊金山修建新的研究設施。但即便如此，該公司招聘的人數仍然沒有達到三年前的水平。

Burrill宣稱，製藥行業的結構轉型對生物技術領域是有益的。在公司合并中被放棄的員工、產品和臨床前期概念也能被其它公司接手。隨著製藥公司規模愈發擴大、更加以市場為導向，生物技術公司仍然是創新的重要引擎。

與此同時，新技術繼續影響著行業的方方面面。舉例來說，納米技術和藥物基因組學領域都是潛在的工作崗位增長點。Gilbert認為「生活方式藥物」（比如偉哥等）是未來的潮流，新澤西州的Memory製藥公司正試圖開發提升記憶力和注意力的藥物。這樣的前景似乎已與四十多幾十年前在夏威夷的那家熟食店誕生的想法迥然不同。

一個行業的誕生

1953年

沃森和克里克提出DNA結構

詹姆斯·沃森在1953年的一次講座中講解新發現的DNA結構。

1960年

Arthur Kornberg在體外合成DNA

1970年

Hamilton Smith和Kent Wilcox率先分離出限制酶

1971年

全世界第一家生物工程公司Cetus建立

1972年

Paul Berg利用限制酶生成了雜交環分子

1973年

Stanley Cohen和Herbert Boyer研發出了DNA克隆和重組DNA技術

1975年

艾斯羅馬會議探討了重組DNA研究的倫理問題

1976年

Robert Swanson和Herbert Boyer成立Genentech

通過美國國立衛生研究院（NIH）發布了Genentech指導原則通過美國國立衛生研究院（NIH）發布指導原則，禁止了某些類型的重組DNA實驗

1977年

Genentech在大腸桿菌中克隆了生長激素抑制素，首次實現使用合成重組基因克隆蛋白質

1978年

Biogen公司創立，是目前歷史最悠久的獨立生物技術公司

Genentech與希望之城國家醫學中心宣布成功生成人類胰島素

1979年

NIH的重組DNA指導原則放鬆規定

Genentech克隆人類生長激素

1980年

安進成立

Leroy Hood和Mike Hunkapiller開發蛋白質測序儀

Fred Sanger及同事發明基因組「霰彈槍」測序法

《拜杜法案》（Bayh–Dole Act）通過，鼓勵技術轉讓

美國最高法院宣布可對生命形態（life form）授予專利

Fred Sanger，基因組「霰彈槍」測序法的發明者。

R.SUMMERS

1983年

Kary Mullis發明聚合酶鏈式反應（PCR）

1986年

美國環保署批准對首個轉基因作物——轉基因煙草進行田間試驗

1987年

Susan Horvath, Mike Hunkapiller和Leroy Hood發明DNA合成儀

1988年

Philip Leder和Timothy Stewart的小鼠乳腺癌模型被授予專利，這是首個授予給轉基因動物的專利

1993年

生物技術工業組織（BIO）成立

1994年

美國食品藥品監督管理局認證轉基因番茄品種Flavr Savr安全，第一種轉基因食品就此上市

1997年

羅斯林研究所的科學家克隆出了綿羊多莉；多莉是首個從成熟細胞中成功克隆出的哺乳動物

1998年

由James Thomson和John Gearhart帶領的獨立團隊成功培育出了胚胎幹細胞

2001年

來自公立機構和私營企業的團隊發布人類基因組草圖

2002年

根據安永事務所的報告，全世界範圍內有4000餘家生物技術公司，創造了超過20萬個崗位

製版編輯：李　赫丨

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