腫瘤基因組積重難返，腫瘤代謝組呼之欲出

正文

如果說從基因層面去研究單基因或者寡基因的遺傳疾病這個任務是個登山計劃，從基因層面去研究和治療常見疾病如糖尿病心臟病就像登月計劃，而從基因層面去研究和治療腫瘤就像登陸銀河系外的星系了。

在很多人眼裡，精準醫療幾乎與基因組分析畫上了等號。畢竟基因組是人體的底層代碼，如果能夠充分了解基因組，似乎就意味著能夠了解生命，能夠治療疾病。美國政府在上世紀90年代牽頭髮起了人類基因組計劃， 人類基因組計劃從基因測序來看，這10幾年交出了滿意的答卷，測序的成本越來越低，準確率不斷提高，但從基因的功能研究來看，人類基因組真正搞清楚的部分不超過1%，絕大部分的基因序列，尤其是那些非編碼區是如何調控基因表達的，我們對此知之甚少。因此，人類基因組計劃如果說僅限於人類基因組測序計劃的話，我們基本完成了，但僅僅只是一個開始，基因序列功能的研究是一個更大的挑戰。

一些單基因或者寡基因突變造成的疾病或者代謝酶的變異是相對比較容易解決的問題，而絕大多數疾病是受到幾十上百個甚至上千個基因變異的影響，以及基因轉錄，蛋白質等不同層面的分子和飲食環境等相互作用的結果，如果僅僅從基因層面去試圖解決這些疾病，無異於盲人摸象。

如果說從基因層面去研究單基因或者寡基因的遺傳疾病這個任務是個登山計劃，從基因層面去研究和治療常見疾病如糖尿病心臟病就像登月計劃，而從基因層面去研究和治療腫瘤就像登陸銀河系外的星系了。

美國當時的尼克松總統在19世紀70年代啟動了一個龐大的「向癌症宣戰計劃」，歷經40年，最終以宣告失敗告終。時隔40餘年，美國的奧巴馬總統又推出了一個精準醫療計劃，由於精準醫療計劃的主要範疇是癌症，因此這無非是「向癌症宣戰計劃」換了個馬甲。

受益於基因研究在遺傳疾病的突破，科學家寄希望於在癌症中也找到這樣的基因突變，因此，有了所謂癌症基因和抑癌基因，前者過量表達和後者的被抑制導致癌症，有了著名的「兩次擊中理論」。但後來很快就發現，癌症在基因組層面遠非這麼簡單，即使是當時所謂的癌症基因卻發現有抑癌基因的效果。但癌症基因抑癌基因的觀念卻已經固化在很多研究者和醫生的心裡，而不少相關利益集團又綁架了媒體和政府機構，反過來進一步裹挾了科學家和投資人。目前的精準醫療主要策略是通過癌症基因組測序分析，試圖找到關鍵的致癌突變，然後針對這個基因突變，開發靶向性的藥物，從而一擊即中地。這種戰略對單基因和寡基因的遺傳疾病或許有用，但對癌症這樣的複雜疾病肯定會重蹈「向癌症宣戰計劃」的覆轍。

目前採用這種腫瘤基因組的戰略開發成功上市的藥物，包括那些重磅炸彈級別的靶向抗腫瘤葯，都是一個套路，對很小一部分帶有特定靶向基因突變的癌症患者開始的時候有一定效果，縮小了腫瘤，幾個月後，腫瘤產生耐藥性，以更兇猛的方式捲土重來。總生存期與傳統治療方式相比延長了0-6個月不等。這樣的療效顯然與病人的期望相差甚遠，更不要說這些藥物昂貴的治療費用和毒副作用。

基於基因組的腫瘤精準醫療之所以如此困難，第一個挑戰是因為腫瘤基因組在不斷變化，一個腫瘤中有上百萬個基因突變，而且還在不斷變化，想找到一個所謂的關鍵致癌突變只能是研究者的一廂情願。

腫瘤基因組的另一個特點是異質性，同一個腫瘤，裡面不同腫瘤細胞的基因組可能千差萬別。一根探針下去採集到的米粒大小的一塊腫瘤組織，基因組測序得到的也只是這塊米粒大小組織裡面相對丰度較多的那類腫瘤細胞的基因組，裡面可能有一小部分腫瘤細胞攜帶的是不同的基因組。同一個腫瘤，沒人知道應該取多少個點。更不要說腫瘤的轉移病灶了。嚴格來說，一個腫瘤組織裡面每一個腫瘤細胞做一遍單細胞基因測序是最穩妥的辦法，但這不論在技術上和財力上都難以實現，即使你沒有被吳家睿老師所說的「白象陷阱」給坑死，也請回到挑戰1。 就像人不可能踏進同一條河流一樣，你每次不可能取到同樣的腫瘤。

腫瘤基因組的這兩個特點在臨床上的結果就是，基於基因突變的靶向性藥物只能對一小部分腫瘤患者的一部分腫瘤細胞有作用；即使是這一小部分患者也很快產生耐藥性，出現耐葯不僅僅是因為患者腫瘤組織原本就中存在耐葯的細胞群，而那些所謂的被靶向藥物擊中的癌細胞在藥物治療過程中也進化出對各種靶向藥物的抗藥性。

因此，現在越來越多的科學家和醫生開始懷疑基因組為核心的癌症精準醫療是不是一個不可能完成的任務。

研究腫瘤基因的大牛，MIT的教授RobertWeinberg在經歷了數十年的研究後，得出結論，「細胞通過基因突變導致癌症的途徑比天上的星星還要多」。

你覺得有可能開發出比天上的星星還要多的腫瘤靶向性藥物嗎？

顯然，我們不能因為基因組在單基因和寡基因的遺傳疾病以及染色體疾病上的成功，就簡單制定出對癌症的治療策略。

解決一個複雜系統的關鍵是從雜亂無章的變數中找到規律和恆定的量，不能一直被雜亂無章的變數牽著鼻子走。

我們做過有意思的研究，做了一批乳腺癌樣本的代謝組學研究，發現不同亞型的乳腺癌樣本具有比較一致的特徵性的代謝表型，但這些變化跟它們自身的基因型無關。也就是說，這些乳腺癌儘管有極高的基因組異質性，其代謝組表型卻是有共性的。而針對其共性的代謝途徑進行治療可能是一個更好的精準醫療戰略。

這就好像我們遇到一隻敵軍，敵軍的將官和士兵的流動性都很大，我們是去詳細分析敵軍每一個成員的生辰八字喜惡美醜，還是應該著重從敵我的力量對比、地形環境上來分析敵軍的糧道、可能進軍的路徑從而制定作戰戰略呢？

當然，除了代謝組，腫瘤的蛋白質組，轉錄組等表型組都可能發現癌症的共性和突破口，只不過代謝組剛好是表型組的生物學終點，檢測起來又相對便宜，不至於掉入「白象陷阱」，是腫瘤的精準醫療中值得期待的重要戰略。

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