上海生科院發現細胞屬性轉換調控的新機制

3月17日，國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所惠利健研究組的最新研究成果「Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening」。該研究揭示了轉錄因子誘導細胞屬性轉換過程中染色體結構的改變引起ATM-p53途徑的活化抑制了細胞屬性轉換。

終末分化的成體細胞屬性(cell identity)維持在一個相對穩定的不可逆的命運決定狀態。這種細胞屬性穩態的維持依賴於譜系特異轉錄因子構建的表觀遺傳修飾以及細胞內信號通路的調控，構成了細胞屬性檢查點(cell identity checkpoint)，就像配圖中監獄的高牆和鐵絲網。高牆是圍住細胞的表觀遺傳修飾狀態，但並不是不可逾越的。那些在轉分化或者去分化過程中，試圖改變表觀遺傳修飾狀態的細胞，會被細胞屬性檢查點機制所抑制，從而發生死亡或者細胞增殖抑制。從組織功能角度來說，這是又一層維持細胞屬性的機制。

越來越多的研究證明當細胞內的轉錄因子的表達發生改變時，例如向細胞內過表達譜系特異性的轉錄因子，則會發生細胞屬性轉換，然而這一過程的效率非常低，其中的分子機制並不清楚。惠利健研究組利用小鼠成纖維細胞向肝實質細胞轉分化的研究模型，發現了當轉入肝細胞特異轉錄因子後會導致大量成纖維細胞的增殖抑制及死亡；並證明了上述現象是由於引起了ATM-p53途徑的活化，這一響應的信號通路就像監獄中的鐵絲網，抵制細胞的屬性轉換。由於不同屬性細胞之間的染色體狀態非常不同，當過表達肝臟特異性轉錄因子後，能夠引起成纖維細胞染色體的異常打開，該研究組發現ATM能夠感知這種染色體結構的劇烈變化，稱為染色體重塑檢查點(chromatin remodeling checkpoint)，被染色體重塑複合物SWI/SNF的成員Baf60b招募到染色體打開區域並被活化。ATM作為DNA損傷過程的響應蛋白，在細胞屬性轉換過程中的活化是不依賴於DNA損傷的。值得關注的是，DNA損傷過程也常常引起染色體結構的改變，而被認為是感知了染色體結構改變而非直接的DNA損傷。最後，ATM-p53是抑制腫瘤形成的重要抑癌機制，因此，這提示細胞屬性改變同細胞癌變之間可能具有相同的分子機制。該研究揭示了正常細胞如何響應並抑制轉錄因子引發的細胞屬性轉變，發現了新的細胞屬性檢查點機制。

該項研究得到了國家自然科學基金委、科技部和上海市科委的資助。該研究數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子平台、細胞平台、動物平台的支持。

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