人工合成自然界不存在的蛋白質，製造出超級材料和癌症藥物

蛋白質結構幾乎有無限的可能，按照我們的需求設計並製造蛋白質，有可能實現多種神奇功能。

蛋白質是所有活著的生物的「勞動力」，執行著來自 DNA 的各種命令。它同時有著各種複雜的結構，實現人類和所有生物體中全部的重要功能，包括消化食物、組織生長、血液中氧氣的傳輸、細胞分裂、神經元激活、肌肉供能等等。令人驚奇的是，蛋白質如此多樣性的功能僅來源於區區 20 種氨基酸分子的組合序列。直到現在，研究人員才剛剛開始明白這些線型序列是如何摺疊成複雜的結構。

更加令人驚奇的是，大自然似乎只利用了一小部分所有可能的蛋白質結構，儘管後者的數量是龐大的。因此利用已有的氨基酸設計具有特殊結構的非常規蛋白質，即大自然中不曾有過的合成蛋白，有著非常誘人的應用前景。合成蛋白的方法是：對細菌進行基因改造，讓它的 DNA 控制產生特定氨基酸序列，進而合成蛋白質。能夠以原子級的準確性生產和研究合成蛋白對於開拓基礎研究的新領域，以及在更多領域實現實際應用有著重要意義。

設計過程開始時，假設一種能解決某個具體問題或實現某種功能的新蛋白結構，然後反過來確定能夠摺疊成這種結構的候選氨基酸序列。Roseetta 蛋白質模型設計軟體可以確定最有希望的候選者：即摺疊出目標結構的最低能量狀態的氨基酸序列。接下來，這些序列從計算機轉移到實驗室中，製造合成蛋白質並進行測試。

目前，還沒有任何技術能與蛋白質執行的奇妙功能相媲美。合成蛋白的無限可能性，讓蛋白質設計能極大地拓展蛋白質技術的能力。為了說明這一點，我將列舉一些利用這種設計方法合成的蛋白質，以及研究過程中的根本挑戰和它們的實際應用領域。

這幅圖展示的是叫做 TIM-barrel 蛋白質家族的一種合成蛋白。絕大多數酶中都含有這類自然存在的 TIM-barrel 蛋白質，而酶是我們身體內發生的生化反應的催化劑。之所以這樣，部分原因是這種蛋白質中心圓形的杯狀或桶狀結構為生化反應提供了適宜的場所。圖中的合成蛋白質是 TIM-barrel 類蛋白理想的模板，針對特定的反應物，你可以用袋狀結構、結合位點和催化介質對它進行個性化改造。這種方法可用來設計自然界中不曾有過的新型蛋白酶。圖片來源：Possu Huang，大衛貝克實驗室，華盛頓大學

清潔能源和醫藥的催化劑

蛋白酶是已知的催化劑中最為高效的物質，遠勝化學家合成的無機催化劑。部分原因是蛋白酶能準確地將關鍵部位同反應分子關聯起來，提供場所加速反應或降低反應的活化能。雖然準確的發生機理仍是一個未被解釋的關鍵問題，但更多地與合成蛋白打交道或許有助於解決這個難題。

我們做出的合成蛋白已經能夠催化一些極具應用潛力的新陳代謝反應，比如在將大氣中的二氧化碳轉化為燃料有機分子的反應中，合成蛋白的催化效率比任何一種無機催化劑都要好，因此有望通過這類反應製取碳中性燃料；還包括應用於能治療疾病的反應，有望為腸道疾病患者提供一種能在胃中分解谷蛋白的口服藥物；以及中和阿爾茨海默病患者身體里的毒性澱粉蛋白的合成蛋白。

新型超強材料

包含有機物質和無機物質的糅合材料是一類具有很大市場潛力的新型材料。鮑魚殼就是一個天然例子，它是由碳酸鈣和蛋白質結合成的異常堅硬的物質。很明顯，在鮑魚殼成形過程中，一些蛋白質改變了無機物質在結合蛋白質上的沉積方式並參與形成了殼的整體結構。合成蛋白質有望複製這一過程，進而擴充這種蛋白質的種類。另一種類似於蛛絲的材料，它作為有機物質卻有很高的硬度，並且能夠生物降解，合成蛋白質似乎非常適合用來製作這種材料，但還需要把形成機制弄清楚。另外，我們獲得的合成蛋白質能夠形成僅一層分子厚的互鎖結構，有望用於製作新型防刮膜或有機太陽能電池。

靶向藥物傳遞

自組裝蛋白質在生物體內形成了多種用途的容器或外部屏障，從病毒的蛋白質外殼到幾乎所有活細胞的外壁。我們開發出一種方法來設計並構建類似的蛋白質容器：非常小的籠式結構——蛋白質納米粒，由一到兩條肽鏈組裝而成。我們能做到非常精確，實現原子級控制。目前的工作是構建這種蛋白質納米顆粒，用它攜帶靶向「貨物」，即藥物或其他治療物質，同時在表面部署相關蛋白質。表面蛋白質用來與靶向細胞表面的相似蛋白特異性結合。

這些自組裝蛋白質顆粒提高了向細胞運輸藥物的靶向水平，避免對身體其他部位造成有害影響。還可以設計一些其他納米蛋白顆粒，用來穿透血腦屏障，輸送治療大腦疾病的藥物或治療物質。我們還設計出能打斷蛋白質 - 蛋白質交流的阻斷蛋白，以及同小分子結合的功能性蛋白，用於生物感測，比如說確定病原體。最為重要的是，合成蛋白作為新工具，提高了藥物或其他治療手法的靶向性，同時提高了藥物載體與靶向細胞外壁緊密結合的能力。

這種 20 面蛋白質納米顆粒能把藥物或其他治療物質準確送達人體內部的靶細胞，副作用很小。它由兩種合成蛋白自組裝形成。插圖及蛋白質設計者：Jacob Bale，華盛頓大學大衛貝克實驗室

新型疫苗

不光可用於藥物運輸，自組裝蛋白質納米顆粒在疫苗研製領域也有前景。在合成蛋白納米顆粒表面嵌上穩定的病毒蛋白，我們希望誘發細胞發生強烈而專一的免疫反應來中和 HIV 病毒和流感病毒。我們目前正在研究怎樣能將這些蛋白質納米顆粒用作針對一些病毒的疫苗。這些具有熱穩定性的設計疫苗將不再依賴於複雜的冷鏈儲存系統，從而讓這些能挽救生命的疫苗在全球範圍內更容易獲得，有助於實現消滅病毒性疾病的目標。同時，在疫苗設計上具有的分子級準確性讓我們得以對免疫系統如何識別並防禦病原體進行系統研究。反過來，這類研究的發現也會促進耐受性疫苗的開發，幫助訓練自體免疫疾病和哮喘患者的免疫系統停止攻擊宿主組織。

新型多肽藥物

大多數獲得批准的藥物要麼是蛋白質大分子，要麼是小分子。而自然界中存在的多肽（氨基酸化合物），尺寸大小中等，在改造或穩定後，它們能精確結合生物靶向目標，被認為是已知的最有效的藥物分子。在效果上，多肽具有蛋白質和小分子藥物的雙重優點。環孢素就是一個大家熟悉的例子。但不幸的是，這些肽種類很少。

我們最近實現的一種新設計方法，能產生兩大類多肽物質，它們具有不同尋常的熱穩定性和化學穩定性。這些多肽包括來源於基因編碼（然後在細菌中合成）的肽物質，也包括由自然界沒有的氨基酸構成的肽物質。可以說，這些多肽構成了全新多肽藥物的基礎和設計模型。

另外，我們還開發出一種通用方法，用來設計穩定的小型蛋白，與病原體蛋白特異性結合。一種這類設計蛋白能與病毒的糖蛋白血球凝集素特異性結合，後者負責幫助流感病毒入侵細胞。這些設計蛋白對受感染的小鼠來說，既起到預防疾病的作用，又有治療的效果，因此可以用作非常有效的抗流感藥物。類似的方法還用來設計針對埃博拉病毒的治療蛋白，以及與腫瘤和自身免疫疾病相關的靶向目標。更為重要的是，合成蛋白可以作為非常有用的測試探針，來探索免疫系統分子化學原理。

蛋白質邏輯系統

人的大腦是一個完全基於蛋白質的高能效邏輯系統。是否可以用自組裝、比硅邏輯系統更便宜更高效的合成蛋白來建造一個類似的邏輯系統（比方說電腦）呢？自然界中存在的蛋白開關已經得到了很好的研究，但製作合成蛋白開關仍然是個挑戰。除了在生物科技領域的應用，理解蛋白質邏輯系統或許對探索人的大腦如何做決定或早期信息處理過程有更加深遠的影響。

設計合成蛋白有著無窮的潛力，新的研究前沿和廣泛的實際應用領域等待人們去探索。事實上，人們已經開始掌握設計新的分子解決特定問題的能力。蛋白質設計迎來了激動人心的時代。

預測蛋白質結構

倘若我們不能根據一條給定的氨基酸序列預測它的蛋白結構，蛋白質合成將無從談起。世界上有 20 種天然氨基酸，它們可以以任何順序連接起來，摺疊形成近乎天文數字般的可能結構。幸運的是，蛋白質結構預測難題將被一款名叫 Rosetta 的蛋白質模型軟體所攻克。

Rosetta 會根據能量狀態評估可能的蛋白質結構，確定能量最低的結構，即通常情況下發生在生物組織內的情形。對比較小的蛋白質，Rosetta 的預測已經相當準確。全球數百位蛋白質科學家形成的合作網路一直在持續改進 Rosetta 的演算法，讓 Rosetta 變得越來越強大、準確。

我們的研究隊伍已經闡明了超過 1000 種蛋白質的結構，並且有望在未來幾年能夠預測任一蛋白質的結構。這將成為基礎生物學和生物醫學領域的一項具有重大意義的進步，因為對蛋白質結構的理解會讓人們理解人體和所有生物體內不計其數的蛋白質的功能。同時，預測蛋白質結構的能力將成為設計新型人工合成蛋白質的強大工具。

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