合成生物學：顛覆性生物科技？

新聞 03-24

合成生物學：顛覆性生物科技？

2017合成生物學專刊序言

張先恩

中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室中國科學院生物大分子科教融合卓越中心，北京 100101

摘要：近10年來，合成生物學的發展受到廣泛關注。為了集中報道本領域的最新研究進展，特組織出版了此合成生物學專刊。本專刊分3個欄目：科學意義、新技術新方法和應用領域，重點介紹了合成生物學的科學內涵、技術方法進步及合成生物學在醫學、藥物、農業、材料、環境和能源等領域的應用前景。

合成生物學是一個新興的科學技術領域。她的形成有一系列標誌性事件。

在合成基因組方面，2002年，人類首次合成病毒[1]；2010年，第1個合成基因組的原核生物 (支原體) 問世[2]；2014年，第1條合成酵母染色體在酵母細胞呈現正常功能[3]，繼而，2017年3月，Science以封面故事「逐段重塑酵母基因組」 (Remodeling yeast genomepiece by piece)報道了合成酵母基因組計劃 (Sc 2.0) 中另外5條染色體的合成[4]，其中4條以中國學者元英進團隊、楊煥明團隊和戴俊彪團隊為主完成。目前，酵母細胞中全部16條染色體的設計與合成大約完成了1/3。可以期待，首個合成染色體的真核生物不久將問世。更令人震撼的是，2016年，美國學者開始積極策劃極具爭議的人染色體的合成[5]。

科學家很早就提出最小細胞 (Minimal cell) 假說，即1個生物體內可能含有必需基因 (Essential genes) 和非必需基因，去掉非必需基因以後，該生物體應仍能存活和繁殖。研究最小細胞或最小基因組有助於了解基因的功能和理解生命起源，但實驗極為困難，「簡約化的複雜性」(Complexity of simplicity)[6]使許多專家望而卻步。經過基因組規模的基因突變和基因敲除，Gregory A Buck實驗室初步確定了血鏈球菌的必需基因集[7]；Craig Venter實驗室從絲狀支原體的901個基因中鑒定出428個非必需基因，然後合成了僅僅含473個基因的簡約版基因組，從而獲得最小合成細胞，儘管其中189個基因的功能仍然未知[8]。最小細胞或基因組的研究，不僅有重要的科學意義，還可以以最小基因組為底盤 (Chassis)，加入新的基因，讓細胞製造人類所需要的物質，具有重要的實際意義。

儘管細胞底盤尚未被實際應用，但通過基因網路重構和細胞工廠改造，科學家成功地在微生物中合成了抗瘧疾藥物青蒿素 (酸)[9]、麻醉劑阿片[10]和抗生素林可黴素[11]等珍貴藥物，是合成生物學和代謝工程的成功範例。

合成生物學的研究進展，在學術界和公眾中產生了廣泛影響。通過百度搜索 (2017年3月14日)，結果為，「合成生物學」有1 730000個，「SyntheticBiology」有3 550 000個。英文搜索結果與基因編輯的CRISPR技術搜索結果相當 (3 090 000個)。合成生物學被多個知名科學媒體和智庫列為「將改變世界的科技之一」。對此，筆者持樂觀態度，理由如下。

合成生物學首先是科學。有人甚至將之稱為「第3次生命科學革命」。我解讀為，在現代生命科學中，DNA雙螺旋結構的發現使生命科學研究進入到分子遺傳學和分子生物學時代，應算第1次；人類基因組測序成功，使我們能夠大規模地「讀取」遺傳信息，並引領生命科學研究進入組學和系統生物學時代，可以算第2次；而合成生物學是在系統生物學的基礎上，結合工程學理念，採用基因合成、編輯、網路調控等新技術，來「書寫」新的生命體，或者改變已有的生命體，這將使對生命本質的認識水平獲得極大提升，其科學意義顯而易見。

合成生物學又具有生物製造的屬性。生物製造經歷了兩次革命。第1次發生在20世紀50?60年代，通過大規模發酵，使抗生素、氨基酸、維生素等藥品、食品和營養品實現工業化生產，我們今天稱之為傳統生物技術。第2次發生在20世紀80年代，分子遺傳學的發展導致產生了基因操作技術，通過基因克隆、表達、修飾或轉移，實現了各種高附加值的生物製品生產，「一個基因，一個產業」，發展成今天的生物技術戰略性新興產業。合成生物學則是利用系統生物學知識，藉助工程科學概念，從基因組合成、基因調控網路與信號轉導路徑，到細胞的人工設計與合成，完成單基因操作難以實現的任務，將極大地提升基因生物技術的能力並拓展其應用範圍。因此有理由認為，合成生物學正在催生第3代生物技術。

鑒於此，《生物工程學報》編輯部決定第二次出版合成生物學專刊。本專刊分3個欄目，共18篇，分別闡述了合成生物學的科學意義、技術方法進步和應用前景。

在科學意義方面，劉陳立、傅雄飛團隊從「格物致知」到「建物致知」，探討了生物基因網路調控、單細胞和多細胞乃至生態過程機理，闡述了合成生物學的科學內涵。江會鋒團隊討論了新基因的自然起源進化和人工設計，以實現各種自然界生物尚無法催化的生物化學反應。

有7篇涉及技術方法發展。任何新一代技術，其特質必須是創新性的，甚至是顛覆性的。基因組合成和基因編輯是合成生物學的核心技術，涉及到長片段的合成、拼裝、糾錯，其中有許多待解決的工程學和科學問題。戴俊彪團隊結合作者合成酵母染色體Sc 2.0的親身實踐，系統討論了基因組的設計與合成，將其上升到藝術。王金團隊論述了DNA合成與組裝，並系統地介紹了基於CRISPR的基因組編輯；李寅團隊專門介紹了新一代基因組編輯系統CRISPR/Cpf1；汪小我團隊重點分析了合成基因線路規模化設計面臨的挑戰，並提出解決思路；魏平團隊介紹了天然信號網路的動力學功能、合成生物學對信號網路的改進設計及其未來應用；婁春波團隊預測了細胞生理學效應對插入元件的影響，提出人工基因元件的合成生理學；李峰和筆者及合作者介紹了如何利用生物大分子自組裝的天然屬性來合成多維生物納米功能結構和生物器件。

接下來是合成生物學的應用。亓磊、趙德華團隊論述了基因組工程特別是CRISPR基因編輯技術在醫學合成生物學中的應用；葉海峰團隊則提出建立哺乳動物合成生物學體系，進而使合成生物學走向臨床；在藥物研究領域的應用方面，作者們分別討論了基於合成基因線路的智能藥物 (謝震團隊)、無細胞蛋白合成體系實現胰島素原可溶性表達 (劉天罡、徐焱成團隊)、基於合成生物學的藥用植物活性代謝物研究——雄心勃勃的「新本草計劃」 (王勇團隊)。最後討論了合成生物學在農業 (光合作用) (彭連偉、錢萬強團隊)、材料科學 (鍾超團隊)、環境修復 (唐鴻志團隊) 和新能源 (微生物電學轉換) (宋浩團隊) 等領域的應用。這些內容概括了合成生物學的主要應用範圍，大多是可以預期的。

本專刊即將付印出版，我想補充3點感受。

過去幾年，合成生物學的基本原理和概念以及倫理問題已經有了廣泛介紹，本專刊不再做重複討論，而是重點介紹新近研究進展。然而，即便如此，合成生物學發展速度之快，令撰稿人多次易稿。例如，近日，Science刊出了Sc 2.0計劃中中國學者的重大進展，振奮與鼓舞之餘，本專刊付印前，我們不得不請戴俊彪先生更新他所負責執筆的相關內容。

在我國，合成生物學研究經歷了近10年的發展，在組織撰寫這期專刊時，我腦海里常常浮現一些相關的人與事：楊勝利、歐陽平凱、曹竹安等先生在專家組層面為國家973計劃合成生物學專題作出了重要貢獻。趙國屏先生代表中國參與組織中美英三國六院(科學院和工程院) 合成生物學系列會議，使我國合成生物學研究開局就「與鷹共翔」。楊煥明先生很早就向我講述最小基因組的故事，並親歷實踐。馬延和先生領銜承擔的「細胞工廠」研究，為973計劃合成生物學專題的設立提供了寶貴的經驗。陳國強先生在蘇州冷泉港合成生物學亞洲系列會議組織中發揮了領導作用。元英進先生多次向我們敘述了合成酵母染色體過程中的艱難，如今終獲成功，實現跨越。鄧子新先生在上海挂帥成立了合成生物學創新戰略聯盟，豎起一面重要的旗幟。林章凜先生和馮雁女士不僅主持承擔了973項目，還為我國合成生物學的發展滿腔熱忱地獻言獻策。歐陽頎先生不僅在堅持理性搭建生物模塊、自下而上構建生物體系方面作出了基礎性貢獻，而且還對國內合成生物學研究現狀有犀利評價，令人印象深刻。中國多所大學的學生連年參加iGEM比賽，表現上佳，令人鼓舞。特別還要提到前駐英國大使館科技公參陳富韜先生，他多年前介紹我拜訪英國皇家工程院，與英國《合成生物學》報告[12-13]起草負責人交流，這促使我們構思啟動中國合成生物學專題研究，並得到973計劃專家顧問組組長周光召先生和徐冠華先生的支持。過去兩年，諸位專家又在為國家「十三五」合成生物學相關專項計劃的設立貢獻智慧和精力，且鍥而不捨。

然而，組織本專刊時，我們將約稿目標轉向活躍在一線的朝氣蓬勃的青年專家。感謝劉陳立先生，他熱情地向我推薦了合成生物學「兄弟會」——一批傑出的青年學者，他們各持專長，並大都有令年輕人羨慕的頭銜 (「青千」、「優青」或「百人」等)。在與他們共處、合作完成這本專刊的過程中，感受到他們高品質的專業素養和不懈的探索精神，這使我看到中國合成生物學光明的未來。

通訊作者

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