《自然》重磅：肺竟然是造血器官？

2017年3月22日，Nature刊登了加州大學舊金山分校（UCSF）Mark R. Looney 教授團隊的重要研究成果(The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors)，他們首次證實肺是個造血器官，動物體內有一半以上的血小板來自於肺部；更重要的是他們還首次發現肺部儲存有多種造血祖細胞，這些細胞可以用於恢復受損骨髓的造血能力。

Mark R. Looney 教授【6】

「毫無疑問，這一重要發現證明肺是個非常複雜的器官，它可不僅僅是個呼吸器官，還是形成血液重要成分的關鍵器官，」Looney 教授告訴 UCSF 新聞部門的 Nicholas Weiler，「我們在小鼠體內觀察到的現象，強烈地暗示肺在人體血液形成中也有非常重要的作用。」對於數以百萬計的血液病患者和需要接受肺移植的患者而言，這個新發現，有可能對他們疾病的治療產生巨大而深遠的影響。

Looney 教授是肺部先天性免疫學領域的專家，2011年為了觀察小鼠肺部的免疫監視活動，Looney 教授和同校的病理學專家 Matthew F Krummel 教授一起發明了「雙光子活體成像技術」（2-photon intravital microscopy；2PIVM）(2)，這種成像方法允許研究人員執行非常微妙的觀察任務，可以讓研究人員看到活的小鼠肺里微小血管內的單個細胞的行為。

略殘忍的「雙光子活體成像技術」成像過程【1】

在一次日常的研究中，Looney 教授團隊正在利用雙光子活體成像技術觀察血液中的血小板與肺部免疫系統之間的相互作用，意外地在肺血管里看到了大量生產血小板的巨核細胞和各種造血祖細胞。造血祖細胞由造血幹細胞分化而來，與全能的造血幹細胞相比，造血祖細胞只能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化。

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在這個研究出現之前，學界普遍認為，巨核細胞主要存在於骨髓里，並在骨髓里完成生產血小板的過程。雖然之前也有人在肺里觀察到巨核細胞(4)，並且觀察到了一種奇怪的現象：血液從肺部穿過之後，血小板變多了，生產血小板的巨核細胞變少了(5)；但是並不確切知道肺裡面發生了什麼。於是有人猜想，巨核細胞在肺里生產血小板了。但是沒有直接的證據，這個問題也就懸而未決的放置了好多年。

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穿梭中的巨核細胞【6】

當 Looney 教授團隊利用雙光子活體成像技術實時地看到巨核細胞的活動時，Looney 教授認為機會來了。「當我們看到大量的巨核細胞生活在肺里的時候，我們覺得我們必須得看看它們在裡面都幹了些啥。」本研究的第一作者 Emma Lefrancais 博士告訴 Weiler。

於是，他們構建了一個巨核細胞會發出綠色熒光的模式小鼠，然後用雙光子活體成像系統盯著小鼠的肺部，記錄下巨核細胞的一舉一動。很快，他們就有了一個驚人的發現：巨核細胞在小鼠的肺部生產血小板了，而且每小時生產的數量超過1000萬個。這就意味著小鼠體內一半以上的血小板是來自於肺的，生產血小板的主要器官不是骨髓！一直以來籠罩在科學家心頭的迷霧終於被驅散了。最後，Looney 教授通過肺移植實驗證明，肺裡面的巨核細胞是從骨髓里游過來的。

「這太有趣了，巨核細胞竟然從骨髓中跨越萬水千山來到肺中生產血小板，」論文的並列第一作者 Guadalupe ortiz-Munoz 對 Weiler 說，「有可能對於巨核細胞而言，肺裡面的血管更狹窄，產生的壓力更利於它們生產血小板；也有可能是肺在釋放一種信號分子，更有利於巨核細胞生產血小板。」

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在肺血管穿梭的巨核細胞在生產血小板【6】

為了驗證肺部巨核細胞生產血小板的能力，研究人員構建了一個血小板水平低的模式小鼠，然後給它們移植一個新肺，這個肺里攜帶有含綠色熒光蛋白的巨核細胞。移植完成之後，模式小鼠的血小板水平很快就回升了，而且是綠汪汪的一波血小板。這種穩定的水平持續了數月，明顯長於巨核細胞和血小板的壽命。這顯然是潛伏在肺里的巨核細胞祖細胞在源源不斷的分化成巨核細胞，才保證了小鼠體內血小板水平的穩定。肺對動物血液成分穩定的重要性可見一斑。

既然肺里的造血祖細胞如此威猛，Looney 教授團隊想看看在骨髓造血幹細胞有缺陷的模式小鼠身上，肺裡面的造血祖細胞是不是有能力逆轉這一缺陷。

於是他們給模式小鼠移植了健康小鼠的肺臟。最終，他們如願在模式小鼠的骨髓里發現了長期造血幹細胞、短期造血幹細胞、多能祖細胞2和多能祖細胞3/4，以及嗜中性粒細胞、B 細胞和 T 細胞等免疫細胞。這就意味著駐紮在肺裡面的造血祖細胞在骨髓受損的時候，可以遷移到骨髓，恢復骨髓造血能力。

Looney 教授認為，這是學界第一次指出肺里存在造血祖細胞。猶他州立大學醫學院內科系副主任醫師 Guy A. Zimmerman 博士認為，這個研究改變了我們對血細胞形成、肺生物學和疾病，以及器官轉移的認知。

參考資料：

【1】Lefran?ais E, Ortiz-Mu?oz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, et al. 2017. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors.Natureadvance online publication

【2】Looney MR, Thornton EE, Sen D, Lamm WJ, Glenny RW, Krummel MF. 2011. Stabilized imaging of immune surveillance in the mouse lung.Nat Meth8:91-6

【3】Machlus KR, Italiano JE. 2013. The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation.The Journal of Cell Biology201:785-96

【4】Ascho? L. 1893. Uber capillare Embolie von riesenkemhaltigen Zellen.Arch Pathol Anat Phys134:11-4

【6】http://www.ucsf.edu/news/2017/03/406111/surprising-new-role-lungs-making-blood

論文信息

【題目】The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors

【作者】 Emma Lefran?ais, Guadalupe Ortiz-Mu?oz, Axelle Caudrillier, Be?at Mallavia,Fengchun Liu,David M. Sayah, Emily E. Thornton,Mark B. Headley, Tovo David, Shaun R. Coughlin, Matthew F. Krummel, Andrew D. Leavitt, Emmanuelle Passegué & Mark R. Looney

【期刊】Nature

【日期】 22 March 2017

【DOI】10.1038/nature21706

【摘要】Platelets are critical for haemostasis, thrombosis, and inflammatory responses, but the events that lead to mature platelet production remain incompletely understood. The bone marrow has been proposed to be a major site of platelet production, although there is indirect evidence that the lungs might also contribute to platelet biogenesis. Here, by directly imaging the lung microcirculation in mice, we show that a large number of megakaryocytes circulate through the lungs, where they dynamically release platelets. Megakaryocytes that release platelets in the lungs originate from extrapulmonary sites such as the bone marrow; we observed large megakaryocytes migrating out of the bone marrow space. The contribution of the lungs to platelet biogenesis is substantial, accounting for approximately 50% of total platelet production or 10 million platelets per hour. Furthermore, we identified populations of mature and immature megakaryocytes along with haematopoietic progenitors in the extravascular spaces of the lungs. Under conditions of thrombocytopenia and relative stem cell deficiency in the bone marrow, these progenitors can migrate out of the lungs, repopulate the bone marrow, completely reconstitute blood platelet counts, and contribute to multiple haematopoietic lineages. These results identify the lungs as a primary site of terminal platelet production and an organ with considerable haematopoietic potential.

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