苦戀「精準女神」？不如深挖「成熟化療之美」！

精準醫學是我們必須努力實現的目標，但不論現在還是將來，傳統的化療都是 NSCLC 治療的基石。

作者丨Joy

來源丨醫學界腫瘤頻道

3 月 11日， 由中國臨床腫瘤學會（CSCO），北京希思科臨床腫瘤學研究基金會與賽諾菲公司聯合舉辦的「腫瘤治療藝術·CSCO賽諾菲胸部腫瘤及血液移植高峰論壇」在上海隆重召開。

下午的肺癌分會場，國內臨床頂尖專家學者共同探討精準醫學時代 NSCLC 治療的熱點問題，為大家帶來了一場學術上的饕餮盛宴！

從左到右：廣東省人民醫院吳一龍教授、上海市肺科醫院周彩存教授、解放軍南京總醫院宋勇教授

名家視角

新興療法群星閃耀，化療才是權威典範

在肺癌分會場的第一環節，上海市肺科醫院周彩存教授發表了"年度盤點：2016NSCLC 治療重磅研究"的主題演講，通過各大研究進展對 NSCLC 治療的 4 大熱點問題進行了詳細闡述。

早期肺癌方面，周教授提到了證實可切除 IB-IIIA 期 NSCLC 患者輔助治療 5 年 DFS 和 OS 優於新輔助治療的 CSLC-0501 研究；並詳細闡述了胸腔鏡手術切除腫瘤較立體定向放療（特別是體積較大的腫瘤）可更好提高腫瘤特異性生存率的相關研究。

而晚期肺癌方面，周教授也對腦轉移、靶向耐葯等臨床難題進行了分析，BRAIN 研究結果表明，TKI 較放療+標準化療可獲得更優的 ORR 及 DCR，提高無疾病進展期（顱內 PFS 及 PFS）；但一、二代 TKI 在 NSCLC 患者中獲得顯著療效的同時也會出現耐葯現象，其中最常見的耐葯機制是 EGFR20 外顯子 T790M 突變的出現。

對此，今年 2 月在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》的 AURA3 研究可謂橫掃千軍如卷席，奧希替尼以超過順鉑-培美曲塞 2 倍余的生存獲益完美收官。此外，KEYNOTE-024 試驗中，PD-1 抗體 pembrolizumab 也較化療延長 PD-L1 高表達肺癌患者 PFS 4個月。

如此看來，新興療法在肺癌治療領域可謂形勢一片大好，但 Nivolumab 卻在隨後開展的 Checkmate026 臨床試驗中獲得了陰性結果：與鉑類標準化療相比，在 PD-L1≥5% 陽性表達的患者中 Nivolumab 未能延長 PFS，不僅表明肺癌免疫治療必須對患者進行適當的選擇，也提示我們對待精準醫學需要更多理性的冷思考。

因此，解放軍南京總醫院宋勇教授在本次大會的精彩演講中，通過化療適用對象及優化之路的重點講解，對精準時代下的化療價值進行了深入思考。

宋教授首先指出，精準治療正在改變 NSCLC 的治療策略，但也面臨無法讓大多數人群獲益、標本檢測不理想、藥物不可及和治療費用太高等諸多問題，所以即使不斷有相關研究結果公布，臨床醫生仍對如何利用這些數據完善臨床實踐存有困惑。而傳統的化療的臨床應用已經非常成熟，不斷的完善優化更讓其基石地位無可撼動。

正如宋教授所言，靶向治療在中國面臨的最大難題就是無法覆蓋所有人群。相關數據顯示，中國 NSCLC 有 29% 未能發現明確的突變靶點，化療仍為此類患者的標準一線治療。

中國EGFR野生型患者化療為一線的標準治療

那麼，有驅動基因突變的患者只要靶向治療就可以了嗎？

第一項化療聯合 TKI 一線治療 EGFR M+ 患者的 NEJ005 研究發現，同步方案在 PFS、OS 及緩解率方面更具優勢。以 EGFR 活化突變東亞人群為研究對象的 JMIT 研究則在不同 EGFR 突變類型的人群中觀察到了 TKI 聯合化療有 PFS 獲益。

此外，NCCN 指南推薦多西他賽 ± Ramucirumab、培美曲塞、吉西他濱用於靶向治療進展後無耐葯基因突變患者的全程治療。

化療是靶向治療進展後無耐葯基因突變患者全程治療的主力軍

一般情況下，驅動基因突變型 NSCLS 患者經過靶向治療，平均病程可維持到 10 個月，甚至 1 年多。但出現腫瘤進展後該採取單純化療還是小分子 TKI 聯合化療呢？

日本的 IMPRESS 研究結果表明，無論 PFS 還是 OS，這兩組沒有統計學的差異，甚至在安全性方面，OS 裡面加上 TKI 和化療的聯合，反倒不如單純的化療。這提示我們，TKI 治療進展後應該把化療作為再次選擇的標準。

化療是中國EGFR/ALK-TKI治療後快速進展患者的標準治療

所以說，無論驅動基因陽性或陰性，化療都是 NSCLC 治療的重要武器。而且除了以上適用對象，化療還是中國晚期 NSCLC 患者的二、三線標準治療。

化療是晚期NSCLC患者二、三線標準治療

當然，精準時代的背景下，化療也在聯合方案和劑量等方面不斷完善優化，做了很多有意的新探索，正朝著更好、更強的方向不斷發展。

在 REVEL 研究和 LUME-lung1 研究中，VEGFR 抗體 ramucirumab 和靶向 VEGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制劑 ninedanib 與多西他賽聯用時，相比多西他賽單葯組，均可改善 PFS 和 OS；FLEX 試驗中，化療聯合西妥昔單抗較單純化療為 EGFR 高表達的肺鱗癌患者增加 2.3 個月生存獲益。

化療聯合免疫治療相關的 KEYNOTE-021 研究同樣顯示化療+免疫治療組的 ORR 和 PFS 均優於單用化療組。

此外，日本 Ⅲ 期 WJOG5208L 研究發現，對於晚期或複發的非小細胞肺鱗癌，奈達鉑+多西他賽方案在總生存和不良反應方面均優於順鉑+多西他賽方案，中位 OS 突破1年，成為晚期鱗癌一線治療新選擇。

而多西他賽作為晚期 NSCLC 重要的一線化療藥物，長期以來存在這使用劑量的東西方差異（日本和韓國的學者用 60mg/㎡，而歐美以 75mg/㎡ 為主）。對此，TFINE 研究證實晚期肺癌患者多西他賽 60mg/㎡ 較 75mg/㎡ 療效相當，但安全性更好，尤其腹瀉發生率明顯降低，建議為亞洲人群的優選劑量。

可見精準時代的到來在一部分具有明確治療靶點的患者中實現了長期生存，但耐葯、異質性、檢測質量等問題也層出不窮，這讓臨床醫生陷入了兩難選擇的境地。

所以本次會議除了專家演講，還精心設計了以"傳統治療手段 VS 新興治療方法--共存 or 取代？"為主題的辯論環節，各位辯手精彩睿智的對話，引得聽會專家學者多次拍手稱好，成為會議的一大亮點。

爭鋒相對

探討"精準前行"的正確方向

辯論主持（中）：上海市肺科醫院周彩存教授，福建省腫瘤醫院黃誠教授

共存方辯手（左）：復旦大學附屬中山醫院胡潔、中山大學附屬腫瘤醫院蔡修宇、溫州醫科大學附屬第一醫院謝聰穎、河南省腫瘤醫院王慧娟、復旦大學附屬腫瘤醫院朱正飛

取代方辯手（右）：浙江大學附屬第一醫院趙瓊、湖南省腫瘤醫院鄔麟、同濟大學附屬上海市肺科醫院任勝祥、解放軍總醫院劉哲峰

對於傳統化療和新興療法是共存還是取代這一問題，共存方認為肺癌治療全程管理中，化療地位仍然非常重要，多種治療手段可以共存。並指出了新興療法所面臨的 4 大難題：

其一為患者人群不同。研究數據顯示，中國 NSCLC 總體人群中 EGFR 突變率為 30.04%，1356 例肺腺癌患者中，驅動基因狀態未知的比例為 17.3%，而 503 例鱗癌患者的未知比例則高達 87.0%，所以靶向治療無法覆蓋所有人群。

其二為基因檢測質量參差不齊、標本準確性欠佳。2016 年 LUCAS 研究通過對 12 個城市，932 位患者的記錄結果顯示，EGFR 基因檢測率為 71.4%，ALK 融合為 44.6%，ROS1 融合為 13.7%，提示真實世界中基因突變檢測的結果不夠理想，而且該研究還存在很大的局限性（調查僅限三級醫院，不能完全反映全國的治療情況）；此外，臨床上的組織標本也獲取存在很多問題，如部分患者無組織標本或無足夠的組織標本進行基因分型、腫瘤內異質性、重複活檢和動態檢測困難，腫瘤時空異質性更限制了標本的準確性，即使經液體活檢補充檢測組織學活檢結果仍然發現有部分 EGFR 陽性患者為假陽性。

其三為新型藥物太貴太遙遠。由於我國幅員遼闊且地區發展極不平衡，許多新型藥物都難以在短時間內大範圍應用；而且中國新葯獲批時間長，肺癌新葯審批平均需要 8 年（其他市場一般只要 4 年），使患者的獲益受到限制；再者就是新型藥物大多不具備經濟學優勢，很多患者都沒有能力承擔昂貴的治療費用。

其四為全程管理的重要性不容忽視。OPTIMAL 研究發現，EGFR 突變型患者的化療和 TKI 治療同樣重要，聯合用藥可使其 OS 得到最大化的結果。所以在精準醫學時代，我們必須重視和強調肺癌全程管理的重要意義。

取代方認為精準治療時代，靶向治療和免疫治療應該取代傳統化療。並從靶點人群獲益優勢、相關檢測指導診斷並為患者提供精準指導、不斷研發新葯惠及患者和基因檢測不斷優化 4 個方向闡述其觀點。

主持人周彩存教授最後總結：精準醫學一出現就受到了極大的關注，醫生和患者都對其充滿了希望，但這種希望在目前來說還不實際也不可及，成熟的化療仍然是大多數肺癌患者治療中不可或缺的重要手段。

肺腑之言

優化全程管理，展現治療藝術

近 3 個小時的專家演講和辯論之後，參會學者收穫滿滿，但這些觀點和理論該如何應用於臨床實踐？效果到底怎麼樣？

會議隨即進入到精彩病例討論的環節，深圳市人民醫院楊林教授和同濟大學附屬上海肺科醫院蘇春霞教授分別對早期 NSCLS、難治性 NSCLC 的治療策略進行了詳細的講解。

楊教授先和大家分享了一例左下肺腺癌（T1N1M0）患者的診療經過，證實輔助化療可為早期 NSCLC 患者帶有良好獲益。

該患者為 71 歲男性，2006 年 3 月因"體檢發現左下肺腫瘤 1 月余"收治入院，術前臨床診斷為左下肺結節，隨後行VATS左下肺切除+淋巴結清掃術，術後病理顯示（左下）肺乳頭狀腺癌，分化中等，腫瘤大小 2cm*1.5cm*1.5cm，送檢支氣管斷端未見癌組織浸潤，送檢支氣管斷端旁（隆突下、下肺韌帶）淋巴結未見癌組織轉移（0/1、0/1、0/1），送檢（肺門）淋巴結見癌組織轉移（1/12），術後診斷為左下肺腺癌 T1N1M0 （IIA, 6th版）。

那麼下一步該選擇什麼治療方案呢？根據 NCCN 指南的相關推薦，楊教授醫療團隊採用了術後輔助化療 4 周期（多西他賽+卡鉑）的治療策略，該患者定期隨訪至 2013 年 5 月，DFS 86個月。

在最新發布的中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南中，推薦對於適宜手術的 ⅡA、ⅡB 期原發性 NSCLC，採用解剖性肺切除（肺葉/全肺）+肺門縱膈淋巴結清掃+含鉑雙藥方案輔助化療（1類證據）的基本策略。

蘇教授則帶來了難治性 NSCLC 的病例報告：

患者男性 59 歲，2015 年 7 月因"咳痰、痰血 2 月，加重 2 天"入院治療，診斷為左肺上葉非小細胞肺癌 cT3N2M0-IIIa 期 ，ECOG=1 分（第八版分期為 cT4N2M0-IIIa 期）。

基於 NCCN 指南 T3N2M0 行誘導化療的推薦和多西他賽/卡鉑（TP方案）用於可切除臨床分期 IB-IIIANSCLC 輔助治療、新輔助治療安全可行的研究數據，蘇教授團隊於 2015 年 8 月起為患者行 TP 2 周期化療，獲得 PR 療效，再分期結果顯示左肺上葉 NSCLC cT2aN0M0-Ib 期 ，ECOG=1 分，隨後患者接受全麻下行左肺上葉切除+肺癌根治術，術後診斷為左肺上葉鱗癌 pT1bN0M0-Ia 期。完成左上葉切除術後，該患者採用了多西他賽+卡鉑新輔助化療+放療的治療策略，定期隨訪至今，DFS＞17 個月。

病例討論主持：解放軍南京總醫院宋勇教授、蘇州大學附屬第一醫院馬海濤教授

討論嘉賓：（左一至三）301醫院腫瘤內科劉哲峰教授、浙江大學附屬第一醫院胡堅教授、福建協和醫院胸外科陳椿教授、（右一至三）中山大學附屬第一醫院巫國勇教授、廣東省人民醫院鍾文昭教授、遼寧省腫瘤醫院馬銳教授

最後，討論嘉賓們也對以上病例的治療策略提出了自己的看法與見解，並一致認為精準醫學是必須努力實現的目標，但不論現在還是將來，傳統的化療都是 NSCLC 治療的基石。

SACN.ONC.17.02.0483t有效期至2018年9月

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）