妙！MIT大牛發明「納米狗」撕扯癌細胞，大幅提升藥物戰鬥力｜奇點猛科技

腫瘤表面被「栓」上了像珍珠一樣的納米顆粒~（圖片來源：MIT官網）

1959年，著名的物理學家Richard Feynman在加州技術研究所做了一個演講，題目為「There』s Plenty of Room at the Bottom」。演講中他設想了一種非常小的微粒，小到可以在細胞水平控制，這就是納米顆粒的「雛形」。

隨著納米技術的發展，近年來，越來越多的領域都有了它的身影，其中就包括醫學領域。在抗擊癌症的研究中，部分科學家把目光放在了納米顆粒的身上，利用它「卧底吸引免疫系統的火力」，或者是以它為載體，穿過「屏障」遞送藥物等等。而這一次，來自MIT的著名科學家Robert Langer教授利用納米顆粒設計出了一種抗癌新方法！他們的研究發表在昨天的《自然通訊》雜誌上[1]。

Robert Langer教授（我們給大家介紹過的MIT把磨皮功能搬到現實了！科技真心瘋了...... | 奇點猛科技的研究就是由Langer教授做的，Langer教授的「高產」實在是讓人佩服！）

他們把納米顆粒「栓」在了腫瘤細胞表面，這樣的做法竟然能讓誘導細胞凋亡的藥物的效力增加50%，消除了小鼠體內超過90%的腫瘤細胞！

聽起來簡單得難以置信對不對？但這其實是一個大膽的、另闢蹊徑的做法。目前很多針對腫瘤的研究都集中在它們異常的遺傳特徵和生化特性上，但是這個研究則是瞄準了「物理因素」。

比如說，血液在血管內流動時會對血管內皮細胞產生「撕扯」（專業名詞為剪應力，shear stress，是血液流動時施加給血管壁的力），除了血液，其他的體液循環也會對周圍的細胞、組織產生這樣的撕扯。所以，我們不難推斷出，腫瘤細胞在體液循環的過程中也會暴露在「撕扯」中。過去的研究顯示，這些「流體」對腫瘤的撕扯會改變腫瘤細胞的信號轉導，從而影響腫瘤的生長[2]。

流體剪應力示意圖

在這樣的環境下，腫瘤也要「為自己打算」，它們會通過增加自身的「硬度」、改變血流量等方法來「讓自己過得舒心一些」。基於這樣的背景，研究人員們想到，能不能人為地改變一些這樣的物理因素，讓腫瘤更脆弱，更難以抵抗藥物的攻擊呢？

在有了這個設想後，他們又選擇了一款試驗藥物TRAIL，它是腫瘤壞死因子家族的一員，能夠結合腫瘤細胞表面的受體，導致腫瘤細胞死亡。在過去的研究中，研究人員已經發現TRAIL可以靶向腫瘤細胞，具有治療實體瘤和轉移性腫瘤細胞的潛力[3]。

研究人員首先進行了體外實驗，他們選擇了結腸、前列腺和乳腺的腫瘤細胞，分別將它們用TRAIL處理，然後放置於靜態條件和模擬人體的流體環境下。結果顯示，暴露在 「剪應力」作用下的三種腫瘤細胞死亡的數量顯著增加。研究的第一作者，在Langer教授實驗室工作的博士後Michael Mitchell說，「我們的初步研究表明，腫瘤細胞暴露在剪應力作用下後會對這種藥物更加敏感」。

第一作者Michael Mitchell博士

這個結果讓研究人員意識到，增加作用於腫瘤細胞上的「力」或許能夠讓腫瘤細胞更容易被殺死。於是他們想到了一個辦法——把納米顆粒「栓」到腫瘤細胞表面！當血液或者是組織液流動的時候，會「拉動」這些顆粒，但因為顆粒被拴住了，所以納米顆粒會對腫瘤細胞產生更大力度的「撕扯」，增強力的作用效果。

這讓奇點糕想到了一種動物：狗，狗對食物的撕咬能力大家都是知道的，所以Langer教授團隊的這個想法簡直就是塑造了一個「納米狗」的形象啊！

這些納米顆粒是由可降解的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）做成的，PLGA具有好的生物相容性且無毒害作用，在臨床上已經有應用了。而「栓」著它們的「線」是聚乙二醇（PEG）分子，上面附有特異性的配體可以和腫瘤細胞表面的蛋白結合，這樣子它們就不會「錯誤地降落到」正常細胞表面了。

b為腫瘤細胞與納米粒子的結合示意圖，c為兩種不同的腫瘤細胞系中，納米顆粒與腫瘤細胞的結合情況，藍色熒光為腫瘤細胞細胞核，綠色熒光為納米顆粒

設計好了納米顆粒，研究人員再次進行了體外實驗。他們準備了從100nm-1μm不等的粒子，按大小分組，分別加入到用TRAIL處理過的結腸癌和前列腺癌兩種細胞系中，可以觀察到無論多大的粒子都是只在腫瘤細胞表面「降落」。在同樣的流速中，栓上了納米顆粒的腫瘤細胞的死亡率明顯比沒有栓的要高！而且實驗結果顯示，納米顆粒越大，數量越多，殺死癌細胞的效果就越好。此外，他們也觀察到這一策略對健康的細胞是沒有產生影響的。

在體外實驗表現如此「神勇」的納米顆粒在體內也能如此嗎？於是研究人員繼續在小鼠體內做了實驗。他們將培養的腫瘤細胞通過尾靜脈注射到小鼠體內，15分鐘後注射納米顆粒，血管內的血液流動能夠提供剪應力。在納米顆粒與腫瘤細胞結合後，研究人員又給小鼠使用了TRAIL。經過定量分析，他們發現，只注射腫瘤細胞，不做任何治療的小鼠每毫升血液中約有40000個腫瘤細胞，而注射了納米顆粒和TRAIL的小鼠每毫升血液中的腫瘤細胞只有不到3000！這個方法使得腫瘤細胞減少了大約92%。

縱軸為每毫升血液中腫瘤細胞的數量，橫軸依次為只注射腫瘤細胞、不附有特異性配體的納米顆粒、附有特異性配體的納米顆粒、TRAIL、不附有特異性配體的納米顆粒+TRAIL、附有特異性配體的納米顆粒+TRAIL

除了血液循環中的腫瘤細胞外，研究人員還對已經形成了實體瘤的前列腺癌小鼠進行了治療。治療過程中，除了納米顆粒和TRAIL，他們還給小鼠使用了白藜蘆醇，這是一種天然存在的多酚，具有抗腫瘤活性，已經有研究證明它可以增強TRAIL的治療效果[4]。在「多方聯手」下，與只用TRAIL的對照組相比，這些小鼠的實體瘤生長受到了明顯的抑制，腫瘤的體積減小了超過80%！在腫瘤被控制了的同時，小鼠也沒有出現食慾降低、體重下降等不良反應，毒理檢測也沒有看到明顯的肝腎毒性。

這樣的結果也得到了沒有參與研究的科學家的認可，康奈爾大學的生物醫學工程教授Michael King表示，這個方法太有創意了！他從來沒有見過有其他人嘗試把納米顆粒「栓」在癌細胞表面來提高細胞對藥物的敏感性。Mitchell博士也說，他們對這種組合非常感興趣，接下來還將進一步探索這種方法與其他藥物相結合的作用如何。

參考文獻：

[1] Mitchell, M. J. et al. Polymeric mechanicalamplifiers of immune cytokine-mediated apoptosis. Nat. Commun.8,14179 doi: 10.1038/ncomms14179(2017)

[2] Swartz, M. A. & Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nat. Rev. Cancer 12, 210–219 (2012)

[3] Mitchell, M. J., Wayne, E., Rana, K., Schaffer, C. B. & King, M. R.TRAIL-coated leukocytes that kill cancer cells in the circulation.Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 930–935 (2014)

[4] Ganapathy，S.， Chen，Q.， Singh，KP， Shankar，S.＆Srivastava，RK Resveratrol enhances antitumor activity of TRAIL in prostate cancer xenografts through activation of FOXO transcription factor. PLoS ONE 5，e15627（2010）