NEJM重磅齊發：臨床試驗一成一敗，幹細胞治療還能好嗎？｜臨床大發現

昨天，兩篇有關幹細胞臨床試驗治療黃斑變性的文章同時發表在權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》上，但是他們的結果卻截然不同！

其中一個研究是由來自日本RIKEN發育生物學中心的高橋雅代（Masayo Takahashi）博士領導的，她們的研究首次證明iPSCs在人體內使用是安全的。文章的合著者還包括iPSCs之父，山中伸彌教授。高橋博士的團隊使用誘導性多能幹細胞（iPSCs）分化出了視網膜色素上皮（RPE）細胞，並移植給了一名患年齡相關性黃斑變性（AMD）的女性患者（臨床備案號UMIN000011929），成功阻止了疾病的進展[1]！

高橋雅代博士

這個案例發生在2014年，儘管當時就有各大媒體報道，但是研究並沒有以論文的形式正式發表在學術期刊上。這次，高橋博士將詳細的研究過程和2年多的隨訪結果發表了出來。

患者在2010年的時候確診，左右眼的最佳矯正視力分別為0.2和0.15（正常視力應≥1.0）。當時，她接受了總共13針抗VEGF藥物的右眼內注射，VEGF（血管內皮細胞生長因子）在黃斑病變患者眼內的濃度增加，產生不健康的新生血管。因此，降低VEGF的濃度能夠抑制疾病的進展。但是，儘管接受了抗VEGF藥物的治療，這名患者的病變並沒有得到好的控制，在29個月後，她的右眼視力下降到了0.09。

於是「走投無路」的患者加入了高橋博士的臨床試驗中。研究人員用患者自己的皮膚細胞重編程得到了iPSCs，然後分化出了RPE細胞。終於在2014年9月，患者接受了右眼的幹細胞移植手術。

手術後患者的黃斑水腫（黃斑區的炎症反應形成的水腫，會造成視力下降）很快就消失了，但是4周後，水腫「捲土重來」。在藥物的干預下，水腫得到了控制，研究人員後續也沒有觀察到水腫的擴大和惡化。因此，他們認為，這是疾病的進程導致的，而不是由於移植排斥和不健康的新生血管。

在術後3個月的時候，研究人員終於在患者的右眼中發現了大量存在的功能性RPE細胞，黃斑變性的「腳步」被攔住了！患者的視力恢復到了0.1。儘管沒有將患者的視力恢復到正常水平，但是幹細胞治療還是阻止了疾病的進展。根據研究人員的隨訪，直到2016年12月9日，這名患者的情況一直都很穩定，沒有出現過排斥和癌變，也沒有再接受過其他治療，她的右眼的狀況和剛接受完手術之後沒有什麼差別。

來自哈佛醫學院的George Daley博士在同期的NEJM雜誌中發表了關於兩篇研究的評論文章，其中他肯定了高橋博士這一臨床成果的重要性，稱「這是一個里程碑式的研究」[2]。Daley博士本人是前國際幹細胞研究學會（ISSCR）主席，2016年幹細胞研究和臨床轉化指南的主要作者。而對此，高橋博士也表示：「目前，iPSCs治療可能只是有助於控制疾病，但不能完全逆轉」。

George Daley博士

雖然手術很成功，但是研究人員在這名患者的iPSCs和RPE細胞中發現了兩個微小的基因突變。基於對突變致癌的擔憂，臨床試驗被叫停了。因此試驗中的第二名患者最終未能接受移植手術。

然而另外一個研究中的3名患者就沒有這麼好的運氣了，她們接受了US Stem Cell公司（2016年8月更名，曾用名Bioheart）的幹細胞治療（NCT02024269），但是1年的隨訪期中，兩名患者病情迅速惡化，一名患者則永久性失明了[3]！研究論文的作者之一，邁阿密大學Bascom Palmer眼科研究所的Thomas Albini博士直接將其稱之為「一場災難」。

Thomas Albini博士

這三名患有黃斑變性的女性每人支付了5000美元的治療費用，研究人員從她們的腹部抽取脂肪，從脂肪組織中獲得了幹細胞，然後與她們自身分離出的富含血小板的血漿混合，用酶處理過後分別注射到兩隻眼球的玻璃體腔內。在手術後一周的時間中，三名患者都出現了嚴重的併發症。

第一名患者在注射後3天眼壓「飆升」到66（右）/ 59（左）mmHg（正常範圍在12-22 mmHg），隨後，患者的視網膜開始出現萎縮，在一年的隨訪期中，患者最終雙目失明。第二名患者本來雙眼視力有0.2和0.4，但是一年後，她的左眼視力下降到0.1，右眼視力喪失到只能模糊地感受到外界的動作。

第三名患者的情況特殊一些，患者已經88歲了，在30年前因為左眼視網膜脫落接受過冷凍治療（視網膜輕度脫落的一種治療方法，通過冷凝使視網膜裂孔周圍產生粘連，阻止液化的玻璃體由裂孔進入視網膜下）。幹細胞注射一周後，患者就感受到了明顯的不適，經過檢查，她的右眼視網膜出現了脫落！隨後，醫生對她右眼視網膜脫落的情況進行了治療，然而不幸的是，4周後，這名患者的左眼視網膜再次出現了脫落。在這樣的「反覆折磨」中，一年後，她的視力水平喪失到了僅僅有光感的地步。

眼球結構示意圖

對於這樣的失敗，Albini博士提出了可能存在的問題，一是注射的混合物中含有有「收縮能力」的細胞，對視網膜造成了傷害；二是可能使用的酶沒有被完全「清除」，對患者的眼球結構造成了影響[4]。

可以想像，實驗遭遇了如此嚴重的「滑鐵盧」，外界的批評會有多麼猛烈，據Albini博士說，FDA已經介入調查了。但是US Stem Cell公司的公關在回應外界質疑時表示，自2001年以來，他們的診所「已經成功的進行了超過7000例幹細胞移植，不良反應的報告率小於0.01%」[4]。

對此，Daley博士在評論文章中言辭尖銳地提出了批評：「對比日本研究人員的『仔細和謹慎』，美國的這個研究『太不小心了』。這種做法是以未經證實的幹細胞研究作為基礎，讓它們的人體試驗『自由馳騁』，這是在故意利用患者和家屬內心的美好希望。」

Daley博士認為，使用這種療法進行治療的要麼是太天真、枉顧幹細胞的生物學複雜性的醫生，要麼就是現代版的「蛇油販子」（奇點糕註：19世紀的時候，美國的一些白人游醫帶著托兒，走街串巷兜售蛇油，號稱包治百病。FDA成立後，對這些生產商進行了打擊，此後，蛇油成了假藥的代名詞。這種偽裝成醫者向絕望的病人推銷假藥的江湖術士被稱為「蛇油販子」）。

病人的術後眼球照片，可以看到視網膜出血

目前對於幹細胞療法的人體試驗，全世界範圍內都是非常謹慎的。FDA允許使用患者的自體幹細胞進行治療，無需機構的批准，但必須嚴格符合程序條件。例如，手術規模不能超過「微創」，而且必須「忠於幹細胞自身類型的相關功能」，所以使用來自脂肪的幹細胞來修複眼部的細胞肯定是不在這個範圍內的[5]。而在高橋博士的首例實驗完成後，2014年年底，日本同樣也修改了再生醫學法案，要求有關再生醫學的臨床試驗不能夠由科研機構來做，而必須要由醫療機構來進行。

儘管臨床研究遇到了如此大的失敗，但是我們必須要意識到，這個實驗的失敗有相當一部分是出於「自身的原因」，沒有嚴謹的臨床前試驗就貿然用在患者身上，這是非常危險的。反觀高橋博士取得的「初步成功」，就顯得非常「珍貴」。奇點糕也希望未來在嚴格的監管下，更多有堅實的臨床前研究基礎的臨床研究能陸續開展，為再生醫學的發展做出貢獻。

參考資料：

[1] Autologous Induced Stem-Cell–Derived Retinal Cells for Macular Degeneration

[2] Polar Extremes in the Clinical Use of Stem Cells

[3] Vision Loss after Intravitreal Injection of Autologous 「Stem Cells」 for AMD

[4] https://www.statnews.com/2017/03/15/stem-cell-patients-blind-macular-degeneration/

[5] https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/03/15/three-women-blinded-by-unapproved-stem-cell-treatment-at-south-florida-clinic/?utm_term=.66dcaee2ff42