最早提出CRISPR相關專利申請的竟然不是張鋒

美東時間2017-02-15，美國專利商標局（USPTO）發布了關於CRISPR-Cas9知識產權爭論的重要裁決。USPTO法官裁定加州大學伯克利分校JanniferDoudna等和MIT broad institute張鋒所申請的兩項專利沒有「事實幹預」。

也就是說，法官認為兩家技術並沒有明顯相似性，伯克利對於撤回張鋒於14年9月17日拿到的專利的請求被駁回，而伯克利在16年6月所拿到的專利許可也要被重新考量。Broad institute也放出了一份與此次官司相關事件發生的時間線：

不過，Jannifer姐妹花和張鋒是最早CRISPR相關專利申請者嗎？

當然不是。最早跟CRISPR相關的專利申請其實早在08年9月份就有了，標題為「用crRNA靶向干擾DNA（TARGET DNA INTERFERENCE WITH crRNA）」。與此同時，Jannifer和張峰兩家的申請是12年才提出的，這個專利申請足足提早了4年。08年的這項專利的申請者乃西北大學的Luciano A. Marraffini（現在在Rockefeller大學）。他曾跟張峰合作在Science上發表了13年那篇大名鼎鼎的文章：

不過08年的這項專利將CRISPR系統描述為一個干擾基因表達的工具，並沒有將其功能升華到基因敲除的水平。而這項專利的申請也真真是命途多舛，半途夭折；親爹西北大學也沒有給這項申請予以足夠的重視，連補救的措施都懶得採取。

而導致這項專利被斃的主要援引條例竟然是美國專利檢查流程手冊的35.112 SPECIFICATION（明細規範）。也就是說，審查人認為申請書寫的不規範，意思表示不清楚。這也側面反映了申請者對這項專利申請的不夠重視吧。不過這個故事也給了我們一個重要的啟示，那就是投稿寫文書一定要仔細弄清楚相關雜誌和單位的格式要求啊各位（敲黑板）！

不過看到這裡，可能大部分人都會感覺這項專利的夭折並沒有那麼可惜。原因很簡單，因為使用CRISPR/Cas系統進行基因編輯顯然比用它進行基因表達干擾要有吸引力得多。那麼現在問題來了，如果出現比CRISPR/Cas9基因編輯系統更好用的基因編輯系統的話，那麼這場鬧得沸沸揚揚的官司是不是就變得沒有那麼舉足輕重了呢？

很有可能。儘管伯克利校方及Jannifer團隊仍然表示不是很接受法官的裁決結果並有意再搏，充分重視這項專利的爭取，Broad Institute 一干科學家（包括張鋒）卻在2015年通過篩選發現了CRISPR/Cpf1系統，並宣稱該系統具有令基因編輯更簡單準確的潛能。

人類基因組計劃領頭人、Broad Institute主任Eric Lander更是信心滿滿地表示Cpf1系統代表了基因組編輯的新時代。理由有四個。

第一，在自然條件下，Cas9需要兩個小RNA來完成其功能，而Cpf1隻要一個，Cpf1所組成的複合物更小，這可能使Cpf1呈遞到細胞內的效率更高；

第二點，也是最主要的一點在於，Cas9切割DNA的時候留下的是平末端，而Cpf1切割留下來的是粘性末端，這使得Cpf1的切口修復效率更高，突變可能性也降低；

第三，Cpf1切割位點遠離識別位點，使得即使切割造成了基因突變，我們也可以運用同樣的識別位點來對該基因進行再切割；

第四，Cpf1的識別位點跟Cas9的識別位點要求不太一樣，為基因編輯帶來新的可能。

現在運用CRISPR/Cpf1系統進行基因編輯的專利的申請已經於2015年6月遞交了，並且該申請已經在歐洲被批准。在美國這項專利的申請仍在審核。伯克利方面也提出過其他Cas9替代物Cas X和Cas Y，不過Google Patents 上並沒有找到相關專利申請信息。當然，CRISPR/Cas9的各大替代品們是否真的像它們的發現者們說的那麼好用仍然有待時間的檢驗。與此同時，可以確定的一點是，CRISPR/Cas9絕不會是最後代基因編輯技術。

除此之外，跟張鋒幾乎同時發現CRISPR/Cas9系統在真核細胞中的應用的George Church也申請了相關專利。不過因為其專利應用範圍比較窄，伯克利似乎並沒有打算爭取這部分內容。而其他也申請了CRISPR/Cas9基因編輯專利的團隊，其申請範圍大都也局限在某個特定應用領域，並不像張鋒的專利那樣覆蓋面那麼廣。

參考資料：

http://news.mit.edu/2015/crispr-editing-dna-genome-engineering-0925

https://www.broadinstitute.org/crispr/journalists-statement-and-background-crispr-patent-interfer

https://www.google.com/patents/US8697359

https://patents.google.com/patent/US20100076057A1/en?q=target+dna&q=interference&q=crrna#legalEvents

https://www.google.com/patents/US20140068797?cl=en

http://news.mit.edu/2015/crispr-editing-dna-genome-engineering-0925